原发性肝癌的病因与发病原理迄今尚未确定。大多认为与多种因素综合作用有关，近年来研究着重于乙型、丙型肝炎病毒，黄曲霉素及其它化学致癌物质。
1.肝炎病毒
    在我国现阶段，绝大多数肝癌患者具有乙型肝炎或丙型肝炎背景，也就是说，这两种肝炎患者患肝癌的危险性大大地高于非肝炎患者。据统计，乙型肝炎病毒携带者患肝癌的概率是阴性者的160倍。肝炎病毒诱发肝癌的危险性似与肝炎病毒所致的肝损害程度有密切的关系，即肝硬化程度越重，发生肝癌的机会越大。但也不尽然，不少肝癌同样发生于年龄小、肝功能好者。
2.黄曲霉素
    黄曲霉素是最强的动物致肝癌剂，主要存在于发霉的花生和玉米中。这种毒素耐热，煮沸也难以破坏。江苏省启东地区曾经是我国的肝癌高发区，研究表明，当地雨水充沛，花生、玉米易霉变，罪魁祸手是黄曲霉素。另外，肝炎病毒与黄曲霉素有协同作用，即肝炎患者又多食黄曲霉素者，更易患肝癌。
3.酒精
    长期饮酒可致严重的肝病，进而可发展为肝硬化。值得提及的是，对于乙型肝炎或丙型肝炎患者，更不能多量或长期饮酒，双重肝损害因素，可导致肝功能快速恶化，肝硬化快速进展，发生肝癌的几率明显增加。
4.遗传因素
    肝癌的发生有较明显的家族聚集性，一个家族中多人患肝癌的现象并不少见，这些特点强烈地提示遗传因素在肝癌发生中的重要作用。对于肝炎患者来讲，如果一级亲属中有肝癌患者，那么他患肝癌的危险性更高，更应该定期体检、筛查。
5.环境污染
    饮水污染与肝癌的发生有密切关系，这主要与污染的水源中所含的毒素有关。
6.吸烟
    一般认为，吸烟者比不吸烟者得肝癌的机会大约要高2倍。对于乙型或丙型肝炎患者，建议不要吸烟。
    综上，某些因素可以使一部分人更容易患肝癌，临床上把这些因素称为肝癌的危险因素。但这并非绝对，事实上，一个人即使接触了这些危险因素也不一定会发病；而另一个人即使没有接触这些危险因素也有可能发生肝癌。