治疗的总体目标
最大限度地长期抑制或消除hbv,减轻肝细胞炎症坏死和肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝失代偿、肝硬化、hcc及其并发症的发生,从而改善病人的生活质量和延长存活时间.
治疗原则
慢性乙肝的治疗:三分药治,七分调理;需有战胜病魔的信心及意志,精神愉快,生活规律,合理饮食,不宜过度营养引起肥胖;除黄疸或转氨酶显著升高需要卧床休息外,应适量活动,动静结合.
用药原则
(1)用药不宜过多过杂 很多药物经过肝脏解毒,用药过多过杂增加肝脏负担,对肝病不利.
(2)根据慢性乙肝病人的具体情况,针对性用药 乙型肝炎病毒复制明显的病人用抗病毒药物;有免疫功能紊乱的用调整免疫功能的药物;有肝细胞损伤的用保护肝细胞的药物;有肝脏微循环障碍的用活跃微循环的药物.中医在我国历史悠久,其精髓在于辩证论治.通过辩证论治,可改善慢性乙肝病人的临床症状,提高他们的体质,增强抗病能力,促进免疫系统清除病毒,促进疾病恢复.
(3)用药过程中注意休息、营养 休息和营养是肝病患者的主要治疗手段.在保证休息、营养的基础上才可能发挥药物作用.
一、乙肝西医治疗
常用抗乙肝病毒治疗药物有:干扰素、拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦等四种.各有利弊,需权衡制宜使用.进行药物治疗的原则有:a)病毒携带者,若肝功能正常不进行抗病毒治疗,若肝功能检查提示谷丙转氨酶为正常值两倍以上应进行抗病毒治疗;b)注意因长期应用某个药物出现病毒变异而令药物失效的,注意整个疗程结束后的最初3个月每月监测一次肝功和乙肝病毒指标(hbeag、hbvdna),此后延长监测时间.对于病情较重的肝硬化患者和疗效不好的患者,监测力度要加强,注意病情恶化;对于疗效较好者可以每半年或一年检查一次.
1.急性肝炎的治疗
绝大多数急性肝炎不需要抗病毒治疗.急性病毒性肝炎一般具有自限过程,注意适当休息.症状较重,有黄疸者应卧床休息.给予清淡、富含营养且易消化吸收的饮食,注意蛋白质及维生素的摄入.恶心呕吐致影响进食、热量不足者应每日输液补充.根据病人不同征象采用相应的中药成方或辨证施治,对于缓解症状、缩短病程、减少并发症是有利的.但对于病程迁延超过8周,频繁复发者可考虑采用抗病毒疗法.一般多不主张应用肾上腺皮质激素,并避免应用对肝脏有损害的饮食和药物.
2.慢性肝炎的治疗
慢性肝炎一般病程较久,超过半年.在现有医学手段下,无法清除患者体内乙肝病毒.且这个疾病的服药时间漫长,因此首选强效、低耐药、安全性高的抗病毒药物,长期抑制病毒复制,延缓疾病向肝硬化、肝癌进展,提高患者生活质量.患者生活上动静结合,有规律;饮食上适量进食优质高蛋白,适当补充维生素,微量元素,不宜过多吃糖及高脂肪的食物,要戒酒病配合医生给与必要的治疗:
(1)抗病毒药物:
目前常用的抗病毒药物只能抑制hbv复制,从而缓解炎症活动性,对整合病毒无作用,对肝细胞核内hbv的超螺旋共价闭合环形dna(cccdna)亦无作用,故停药后cccdna又重新成为病毒复制转录的模板.目前对抗病毒治疗的研究有:①导向抗病毒治疗:应用现代医学生物技术,将有效抗病毒药物、生物活性多肽因子、毒素蛋白等,与一定的靶向载体交联,特异地将治疗药物运送到靶器官或靶细胞,以达到治疗目的的一种治疗方法.此法具有选择性较强、特异性较好、药物用量小、毒性低、能提高疗效等优点.目前国内正在研究的有脂质体干扰素,脂质体冬虫夏草治疗慢性乙肝;脱唾液酸糖蛋白受体导向ara-amp的研究也见有报道.这种给药方法为抗病毒作用强,但副作用较大的抗病毒药物的实际应用提供了可靠途径.②乙肝治疗性疫苗的研究:上海通过改变抗原递呈途径,激活耐受动物的免疫应答,从而打破免疫耐受状态.提出免疫复合物型治疗疫苗途径,已初步显示其治疗效果.③dna免疫用于病毒性肝炎的防治:将含有目的基因的质粒直接接种到肌肉内,使其在体内较长期地表达目的基因,从而诱生体液和细胞免疫反应.由于它比较稳定、几乎无抗原性、较易生产、便于应用;由于其抗原提呈方式与一般疫苗不同,有可能打破免疫耐受,故既可用于预防,又有可能用于治疗.例如tiollaais(1997)给小鼠肌注能够编码hbv包膜蛋白的质粒dna,在两周内所有免疫动物均产生了抗体,抗-hbs滴度大于100iu/l.同时可见细胞免疫反应增强.这种治疗方法尚处于研究阶段.④基因治疗研究.
属于核苷类似物,对病毒dna多聚酶具有抑制作用.剂量为每日15mg/kg,静脉滴注,30天为1疗程,根据情况可重复疗程.利巴韦林(ribavirin):为单磷酸肌苷(imp)脱氢酶抑制剂,抑制imp,从而阻止病毒核酸合成.与α-ifn合用治疗丙型肝炎可增强疗效.也可单独用于ifn有抗药性病例.成人剂量10~15mg/(kgd),肌注或静脉滴注或0.8~1.2g/d,分次口服,疗程3~6个月.个别病人用药后发生轻度溶血性贫血,适当减量可恢复,个别有血中尿酸水平升高,无需停药.
ifn是目前最常用的抗病毒药物.其抑制病毒复制具有广谱性、间接性、种属特异性及受性依赖性.α-ifn的常用剂量为3~5mu/次,每周3次,疗程4~6个月.也可采用3~5mu/d,1次/d,1个月后改为每周3次,疗程同上.可酌情应用1~2个疗程.较小剂量(如1mu/次)达不到治疗效果,更大剂量(如>10mu/次),易出现不良反应,对治疗不能耐受的病例增加.适当延长疗程可以减少反跳.治疗后约有40%的病人可获得持久治疗反应,即hbvdna(斑点杂交法)消失,hbeag转阴,alt降至正常或基本正常,大部分病人抗-hbe转阳,随访1年,仍保持稳定不变.经α-ifn治疗后hbsag转阴病人约占10%左右,一般发生在治疗中或治疗结束后3个月内.持久治疗效应病人在治疗结束后一年,肝活检显示较治疗前有明显好转.获持久治疗效应的病人,约有20%~30%可复发,复发者多数为治疗不够充分,如重复治疗,一般仍有良好反应.
能选择性抑制dna多聚酶,从而抑制病毒dna合成.用法:每日10mg/kg,肌肉注射或静脉滴注,6天后减半量,疗程1个月.停药后易复发.其他核苷类似物,如拉米夫定(lamivudine,3tc)为胞嘧啶核苷类似物,抑制病毒反转录酶,动物实验显示对鸭、土拨鼠肝炎病毒有抑制作用.成人用量为每日100mg,口服,经1~2个月治疗后多数病人hbvdna可转阴,alt也随之下降但停止治疗后易反跳.泛昔洛韦(famciclovir)为鸟嘌呤核苷类似物,经欧洲、澳大利亚多中心研究,认为抗hbv复制效果与3tc相似.
为焦磷酸类似物,当病毒rna或dna合成时,作用于反转录酶,抑制dna多聚酶活性.成人应用60mg/(kgd),缓慢滴注,可用2~3周.可引起多系统不良反应,肾功能不足需减量用药.e)苦味叶下珠:属大戟科油柑属中药,味苦、性凉,对四氯化碳和氨基半乳糖诱导的肝细胞毒性具有保护作用,其抗hbv效能,实验结果差异较大,此类药有600多种,产地不同、采集时间不同可能效果也不同.有报告广西产叶下珠加环丙沙星可增强抗病毒作用.
(2)免疫调节药物
用法5~20mg/d;肌注或静滴,疗程2~3个月,美国人工合成28氨基酸多肽α-胸腺素(日达仙),用法为每次1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月,可使少数病人hbeag、hbvdna转阴但价格昂贵.国内亦已有大剂量胸腺素治疗重肝的报告(160mg,每日或隔日一次,静滴).
用法:重组il-210万u/d,肌肉注射,28天为一疗程.大剂量应用可出现恶心、呕吐、一过性发热、水肿,严重的低血压,暂时性肾功不全,停药后可消失.
用法;成人150mg/d,疗程4~8周.左旋咪唑涂布剂应用方便、副作用小,用法:5ml,每周2次涂布于皮肤,疗程3~6个月.
e)特异性免疫核糖核酸(irna)用法:1~4mg,每周2次,疗程3~6个月.
f)肾上腺皮质激素如泼尼松治疗慢性乙肝,经随机、双盲、对照的多中心临床观察,无明显效果,且可能有害.
猪苓多糖注射液,用量为每日40mg,肌肉注射,连续20天,休息10天,可重复3个疗程.同时配合乙肝基因疫苗5μg,每2周1次皮下注射,6次为1疗程.香菇多糖可与α-ifn合用以增强疗效,每日8mg,肌肉注射,8周为1疗程.其他如枸杞多糖、虫草菌丝、黄芪注射液等均有调节免疫功能之功效,可依据病情适当选用.
(3)护肝降酶药物:
用法:40~120ml溶于葡萄糖液中静点,1次/d,alt正常后宜逐渐减量停药,以防止反跳.长期大量应用时个别病人呈现类固醇样副作用.
降酶作用优于强力宁,每天30ml(150mg)稀释后滴注;口服为每日450mg,分次服用.注意事项同强力宁.
降alt效果显著,每天4ml肌注.宜逐渐减量停药,防止反跳.无不良反应.
用法:10~20ml加入葡萄糖液中缓慢静点,1次/d.对于降低血清胆红素,改善肝功能有效,有助于肝性脑病病人的苏醒.
用法:200mg,3次/d,12周为1疗程.少数人有恶心、皮疹、瘙痒等副作用.f)中药提取物:五味子及联苯双酯滴丸:前者根据病情酌量服用,后者每天20~45mg,分次服用.停药后alt易反跳,需缓慢减量停药;垂盆草:用量:干品30g或垂盆草甙24mg,3次/d,服用2周即可见alt下降,肝功正常后宜减量缓慢停药.其他尚有益肝灵、云芝多糖、齐墩果酸、葫芦素、黄芩甙、华蟾素等等.可酌情选用.
3.重型病毒性肝炎的治疗
加强基础支持治疗,实施合理的综合疗法,促进肝细胞再生,改善肝内微循环,阻断肠源性内毒素血症及以tnf为核心的细胞因子网络.加强监护,积极防治各种并发症.对于保守治疗预期难以恢复的病例,可采用人工肝支持系统,有条件时进行肝移植.
(1)基础支持治疗
实施病重护理,严格消毒隔离,防止医院感染.每天热量尽量保持在2000kcal以上.除常规治疗外,中长链脂肪乳可增加热量来源.液体量每日以1500~2000ml为宜.酌情输注白蛋白、全血或新鲜血浆(宜严格筛选),补充凝血因子.
注意调节电解质和酸碱平衡,对于有稀释性低钠血症者应限制液体入量,有大量失钠或血钠水平低于115mmol/l者,可酌情给3%氯化钠液.低血钾症易引起代谢性碱中毒,诱发或加重肝性脑病,在尿量正常情况下,静脉每天补充3~6g氯化钾液.低钙时每天以10%葡萄糖酸钙10ml静滴,每输入200ml枸橼酸血液,另需补钙1g.应进行血气分析,对于代谢性碱中毒病人可给予25%精氨酸40~80ml静脉滴注.晚期肝肾综合征患者,常合并代谢性酸中毒,若血ph<7.25时,可适量应用碱性药物,但不可过量,以免加重碱血症.对于乳酸血症病人,主要纠正其低氧血症、休克或肾衰竭.
(2)促进肝细胞再生的治疗
用法为每天80~120mg加入葡萄糖液200ml内静滴,疗程1~2个月.phgf能启动肝细胞dna合成,促进肝细胞再生;能增强库普弗细胞功能,抑制tnf-α活性,减少内毒素血症的发生;保护肝细胞膜的完整性,有助于肝功能的恢复.
应用胰高血糖素1mg、胰岛素10u加入5%~10%葡萄糖400ml中静滴,1~2次/d,2~4周为一疗程.临床实践显示g-i疗法对急性重型病毒性肝炎存活率有较好作用,亚急性其次,对慢性重型病毒性肝炎病人无效.输注过快常见恶心、呕吐、心悸、低血糖等不良反应.
应用pgel100~200μg加入葡萄糖250ml内静滴,1次/d,10天为一疗程.pge1能改善肝脏微循环,抑制tnf-α生成;有抑制细胞毒效应.注意发烧、头痛等不良反应.
(3)免疫调控疗法
每天20~40mg肌注或静滴,或160~200mg,隔日或每周2~3次静滴.胸腺素可增强机体抗病能力,减少重型病毒性肝炎严重感染的发生.
可短程用于重型病毒性肝炎早期、病情迅速.
(4)重型肝炎并发症的防治:
控制饮食蛋白的摄入,保持大便通畅,清除胃肠内积血,及早发现并控制感染.间断服用抑制肠道菌群药物(如小檗碱、诺氟沙星等),减少内毒素及氨的生成、吸收.间断服用微生态制剂,以防止菌群失调.
乳果糖(lactulose):50%乳果糖10~30ml,2~3次/d,或调节剂量至每天软便2~3次为宜.餐后服用以防止恶心,也可用于灌肠.
六合氨基酸注射液:每次250ml,1~2次/d,静脉滴注.重型肝炎病人常有血浆支链/芳香氨基酸的比值降低,此类病人常发生低钾性或低氯性碱中毒,从而加重肝细胞坏死和多器官损害,应根据血气分析和电解质检查结果及时纠正.
精氨酸:对于低氯性代谢性碱中毒,可用25%精氨酸每天40~80ml,加入葡萄糖液中静滴,有利于改善意识障碍.
缺氧、高碳酸血症、低血压、低血糖、低蛋白、低钾、钠症及内毒素血症等都可导致脑水肿.保持病人安静休息,头部抬高30o~45o,经常监测血气分析、血浆渗透压及中央静脉压,尽可能调节其保持在正常范围.密切监测血压,当收缩压>20kpa时需及时给予降低颅内压的措施.
甘露醇:治疗脑水肿的主要药物,在肾功尚好,血浆渗透压<310mosm/l时,可快速静推,剂量为0.5~1g/kg,每4~6小时1次,可重复推注,为减少“反跳”,甘露醇推注间隙可静注50%葡萄糖60ml,配合呋塞米(速尿)等利尿剂可增强脱水效果.血浆渗透压过低时无利尿效果,应先输入血浆或清蛋白.脱水疗法期间应注意血浓缩、低血压、电解质紊乱等副反应,应予纠正.肾上腺皮质激素可降低毛细血管通透性,稳定细胞膜和溶酶体膜,改善局部脑血流量,使csf产生减少,从而减轻脑水肿,用法为首剂地塞米松10mg加葡萄糖20~40ml静注,以后视情况,需要时可每4~6小时5mg,与脱水药合用2~3天.病人躁动或抽搐者给予东莨菪碱0.3~0.6mg/次,静脉滴注,或地西泮(安定)10mg肌注或静注.
组胺h2受体拮抗剂如雷尼替丁0.15g,每晚1次或奥美拉唑20mg,1次/d或西咪替丁0.2g,2次/d口服,自应用此类制剂以来,消化道出血的发生率已有下降,出血程度亦有减轻.普萘洛尔有降低门脉压力的作用,剂量以减慢心率25%为度.维生素k,每天10~20mg,对于因胆盐排泌不足致低凝血酶原血症的出血者有效.凝血酶原复合物补充Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、x因子,新鲜血可补充v因子和血小板,库血含Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ及x因子.发生弥漫性血管内凝血(dic)时应处理好诱发因素,如感染、休克等,输注新鲜血液最有效,也可谨慎试用低剂量肝素.
出血的抢救:消除病人紧张情绪.有休克者给氧.应用706羧甲淀粉扩容治疗,及时输注新鲜血.出血、制酸剂的应用见肝炎肝硬化相关部分.
早期与肾前性肾衰竭不能区别时,可行扩容治疗,扩容后若尿量达30ml/h以上,或超过补液前尿量,可继续补液.补液最好在cvp监护下进行,切忌液量过多,可致肺水肿.hrs时应用血管活性药物,如多巴胺:20~60mg加葡萄糖静滴,每天1次;山莨菪碱(654-2):20~60mg/次,静滴或pge1也可增加肾小球滤过率.早期应用利尿剂,严格控制液体入量,避免使用损害肾脏的药物,避免强烈利尿,积极防治消化道出血及各种继发感染,可减少hrs的发生.
重型肝炎并发细菌、真菌感染常常为医院感染,应从宏观上加强医院感染的监测防治.合理使用抗菌药物,避免使用地塞米松等肾上腺皮质激素,保持大便通畅,应用有利于保持肠道菌群平衡的微生态制剂.抗菌药物使用原则:应用抗菌药物前一定要按标准留取标本进行病原菌培养;对于原发性腹膜炎,在未得到病原学报告前,应用针对革兰阴性菌的药物;严重感染时合理联合应用抗菌药物,可加用针对厌氧菌的药物;用药量要根据肝肾功能状况适当减少;疗程要足,一般不短于2周;注意保护肝肾功能;严密观察有无真菌感染苗头,及时处置;必要时腹腔内抗菌药物注入治疗.
4.瘀胆型肝炎的治疗
a)熊去氧胆酸(udca):
减轻病人乏力、腹泻、瘙痒等症状,可保持细胞膜稳定性,减轻肝细胞炎症,改善肝功,增加毛细胆管碳酸盐分泌,促进胆汁分泌,增加胆汁流量,促进黄疸消退.每天500mg,分次口服,无明显毒副反应.最近有人提出udca可作为ifn治疗慢性丙肝的附加治疗药物.
b)苯巴比妥:
为酶诱导剂,可诱导产生y蛋白,增强其活性,促进胆红素由非结合性向结合性的转化,提高肝细胞滑面内质网的酶活力和毛细胆管膜上na-k-atp酶的活力,促进胆汁酸分泌,增加胆汁流量,从而利胆退黄.每天90~180mg,分次服用.本药对肝脏有一定损害,肝功改变明显者应慎用,有乏力、困倦、皮疹等副反应,应注意观察.
c)肾上腺皮质激素:
具有非特异性消炎作用,能增加胆汁流量,促进胆汁排泄,从而具有退黄作用.用法为泼尼松龙每天40mg,经5~7天后逐渐减量停药,疗程1个月左右.应密切注意不良反应的发生,谨慎使用.
5.预后
急性乙型肝炎转变为慢性肝炎者估计有5%~10%.急性乙型肝炎的慢性化主要取决于初次感染的年龄、免疫状态及病毒水平.婴幼儿期感染易发展为慢性,应用免疫抑制剂和细胞毒药物的病人、血透的慢性肾衰竭病人,常缺乏明显的急性期表现,病情迁延.病毒复制标志(hbeag、hbvdna)的血清水平很高的病人,较易发展为慢性肝炎.慢性乙型肝炎的预后主要取决于肝脏炎症程度.有桥样坏死或多小叶坏死的慢性肝炎,约80%在5年内可发展为肝硬化.静止的肝硬化,亦可长期代偿;有广泛炎症坏死者,病情可迅速恶化.hbeag( )者由免疫耐受进展为免疫活动,肝脏炎症活动可由轻度发展为重度.抗-hbe(-)期多数病人经免疫清除而病变恢复,但也可重叠感染其他病毒或hbv发生变异,持续的病毒复制使炎症持续,持续的炎症可进展为肝硬化甚至肝细胞性肝癌.
二、乙肝中医治疗
中医治乙肝,主要是从湿、郁、虚三个方面着手.
一、湿
中医认为,乙肝病毒属于一种“湿热疫毒”的邪气.中医还认为,湿性黏腻,缠绵难去,因而容易造成病程延长,形成慢性病.所以说湿邪不去,肝炎是无法痊愈的.虽然如此,但不是每个肝炎病人都要用溪黄草、茵陈蒿祛湿的.
湿邪一般分为湿热和湿浊两种.
湿热这类患者比较多,表现为口干、口苦,喜欢喝冷水,吃了煎炸的东西容易上火,小便比较黄,舌苔黄、厚、腻.这类患者在治疗方面一般选用茵陈蒿汤、龙胆泻肝汤为主方,再酌情加减药物治疗.中成药方面,可选用龙胆泻肝丸、溪黄草冲剂、双虎清肝颗粒、乙肝清热解毒颗粒等.食疗方面,可用溪黄草、卤陈蒿、板蓝根、田基黄、鸡骨草、布渣叶等清热利湿的中药煲汤,或煮水代茶喝.
这类患者一定要注意两个问题:1.不能过早使用滋补药品.湿热的祛除是一个相当长的过程,有些慢性肝炎的患者,连续用了3个月的药,舌苔才退干净.如果没把湿热祛除干净,就过早使用补品,不仅不能改善患者的身体素质,反而会使湿热的情况加重.2.要定期到医院复诊.清热祛湿的药物相对比较苦寒,有损伤脾胃的可能,因此患者服用——段时间后,应该找医生看舌查脉,了解湿热是否已经祛除干净.如果是,就不要再继续服用那些药物,以免损伤人体的正气.
湿浊这类患者相对少.他们与湿热患者的区别是,舌苔虽然厚腻但不黄;也有口干口苦,但却不喜欢喝水.最主要、最有代表性的是,他们有明显的身体困重感,每天都觉得很累,好像背着很重的东西.湿浊患者,胃口一般都比较差,严重者还有口中发黏的感觉,大便也是偏烂的.治疗方面,可选用胃苓汤、藿朴夏苓汤等.中成药方面,可用利湿散、健脾祛湿冲剂等.
湿浊患者千万不能用治疗湿热的药物,否则会损伤脾胃,使湿浊更难祛除.
二)郁
郁就是肝气郁结,也就是平时所讲的不开心.中医认为:“肝主疏泄,为风木之脏,其性刚暴,喜条达而恶抑郁.”所以,肝炎病毒侵犯肝脏,首先会抑制肝气的疏泄.此类患者,饮食调理的作用不大,关键还是要解决如何客观看待乙肝治疗的问题.
三)虚
一般说来,虚证多见于久病、得不到很好治疗的患者;也有一部分是先天不足引起的.中医认为,肝属木,脾属土,肝病会损伤脾胃功能,而脾胃功能不好,营养吸收不良,反过来自然就会影响肝脏.——补益脾胃.脾胃虚弱的患者常表现为没有胃口、精神疲倦.他们跟湿浊患者的临床表现有点相似,但脾虚患者的主要感觉是虚弱,没有困重.而且最关键的一点是,这类患者的舌苔一般都不厚腻.治疗方面,四君子汤或香砂六君子汤是比较好的选择.中成药方面,香砂六君子丸、补中益气丸也是不错的.平时用党参、黄芪、白术、大枣等药物煲汤或煮粥,也可以起到饮食调理的作用.
