药物治疗
目前pcos的药物治疗已取代手术治疗作为一线治疗方法,治疗的目的主要与病人的生育要求相关.
1.降低高雄激素血症的药物治疗:
(1)口服避孕药(oralcontraceptive pills, ocp)
口服避孕药(oral contraceptive pills, ocp)已作为pcos妇女的一种传统的可长期应用的治疗方法,主要用于保护子宫内膜、调整月经周期,通过降低卵巢产生的雄激素改善多毛和/或痤疮.ocp可以降低pcos患者的高雄激素血症.用法是自月经周期的第3天或闭经期开始服用,每日1粒,连服21天,于下次月经第3天继续服用,连服3个周期,3个月后血清fsh、lh、e2、t水平明显下降.其中应用最多的降低高雄激素血症的ocp是醋酸环丙孕酮,其具有孕激素活性并可与乙炔雌二醇结合发挥抗雄激素作用,它还可与毛囊细胞浆中的双氢睾酮受体结合,阻断雄激素效应向细胞核的传导,通过抑制此受体活性抑制5α还原酶活性,使dht生成减少、促性腺激素合成减少,促性腺激素水平降低使类固醇合成减少,增加shbg水平并降低促性腺激素水平.故醋酸环丙孕酮在过去20 年中一直被作为pcos多毛治疗的首选方法,连续6个周期以上的治疗对60-80%的多毛病人有效.ocp对于无生育要求的pcos患者是一种简单、经济的治疗方法,但最近的研究显示其可能降低pcos妇女胰岛素敏感性和糖耐量,另外常见的副作用包括头痛、体重增加、情绪改变、性欲下降、胃肠道反应和乳腺疼痛,应给予注意.
(2)糖皮质激素
用于治疗肾上腺合成雄激素过多的高雄激素血症,以地塞米松和强的松的疗效较好,因为它们与受体的亲和力较大,可抑制垂体acth分泌,使依赖acth的肾上腺雄激素分泌减少.地塞米松0.5-0.75mg/日,强的松5-7.5mg/日,睡前服用.长期应用注意下丘脑 -垂体-肾上腺轴抑制的可能性.
(3)安体舒通(spironolactone)
是一种醛固酮类似物,其对酶抑制作用的有效性与醋酸环丙孕酮相似,故两种治疗效果亦相似.同时其具有对抗雄激素作用,其治疗高雄激素血症的作用机理为竞争性与雄激素受体结合,在末梢组织与双氢睾酮(dihydrotestosterone,dht)竞争性结合受体,抑制17α羟化酶,使t、a减少.治疗剂量为50-400mg/d.
(4)氟化酰胺(flutamide)
是一种类固醇复合物,有强效高特异性非类固醇类抗雄激素,没有内在激素或抗促性腺激素作用,不能减少类固醇的合成,但通过受体结合抑制雄激素效应.与醋酸环丙孕酮相比,其治疗后血清雄激素(包括总睾酮和游离睾酮)水平升高,但由于雄激素靶器官效应被拮抗,尽管血清雄激素水平升高,临床表现没有加重.治疗剂量多选用250mg/日.长期大量服用有肝损害可能,另外是否造成胎儿畸形尚无定论,故服药期间应避孕.
2.促排卵药物治疗:
有生育要求的pcos患者多需要应用促排卵治疗才能妊娠,pcos的药物促排卵治疗在近50年中有了很大进展,但部分患者应用常规方法疗效较差,故选择合适的方案是促排卵治疗的关键.
(1)氯米芬(clomiphene, cc):
1961年greenblatt报道了应用氯米芬促排卵治疗.cc已经成为pcos促排卵治疗的首选药物,cc可与下丘脑雌激素受体结合,使中枢神经系统对循环中的雌激素水平的感应被阻滞,脉冲式gnrh和促性腺激素分泌增加,进一步引起卵泡生长和发育.另外,cc也可直接影响垂体和卵巢,分别使促性腺激素分泌增加,协同增强fsh诱导的芳香化酶活性.cc也可在女性生殖道的其它部位表现出抗雌激素特征,特别是子宫内膜和宫颈(使宫颈粘液粘稠).这些抗雌激素效应对妊娠有负面影响.治疗经常在自然周期月经来后或孕激素撤退出血后开始,即从周期的第2-5天开始,用药5天,开始时间对排卵率、妊娠率和内膜并没有显著影响,在卵泡早期开始可以确保充分的卵泡募集.氯米芬的起始剂量通常是50mg,而100mg则对肥胖妇女更合适.如果以上方法没有排卵反应,下一次剂量可增加50mg直到有排卵,尽管fda推荐的日最高剂量达250mg,但临床常用的最高剂量是150mg.应尽量采用最小的剂量治疗,因为高剂量并不能改善妊娠结局,并且理论上对内膜厚度和着床有负面影响.如果用b超监测卵泡的成熟,主导卵泡达平均直径18-20mm时就认为是成熟卵泡,对于b超显示卵泡增大但不能排卵者,可用人绒毛膜促性腺激素(humanchorionic gonadotropin, hcg)促排卵,指导同房时间.pcos患者应用cc后排卵率可达80%以上,单独使用妊娠率达30-60%.用氯米芬两个最明显的副作用是轻度卵巢增大(13.6%)和多胎妊娠,其它副反应包括潮热(10.4%)、腹胀(5.5%)和极少的视觉障碍(1.5%).部分患者应用cc治疗无效,称为氯米芬抵抗(clomiphenecitrate resistance),但目前对氯米芬抵抗的定义不同,最大剂量150-250mg不等,连续应用3个周期,均无排卵反应.
(2)促性腺激素(gonadotropin,gn)
对于cc抵抗的患者,促性腺激素(gn)是常用的促排卵药物,包括fsh及hmg,目前gn的制剂多样,如hmg、尿fsh和重组fsh,但应用时都存在价格高、多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome, ohss)风险的问题.常规方法月经3-5天起始,每天hmg 1支/d或纯fsh 75iu/d,排卵率较高,妊娠率较高,但卵巢过渡刺激综合征(ohss)发生率高,多胎率高.目前多采用小剂量缓增方案即于月经第3天开始,1支,隔日1次,若卵巢无反应,每隔7~14天增加半支,即37.5iu,直到b超下见优势卵泡,增加至225iu/d为止,该方法排卵率为70~90%,单卵泡发育率约50~70%,周期妊娠率10~20%,ohss发生率较低约0~5%,但治疗周期长,病人费用相对高.
(4)来曲唑:
促排卵治疗是芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, ais)的一种新的适应症,这类药物以往主要用于乳癌的治疗.它们可以单独应用,也可与fsh联合应用.主要副作用包括胃肠道反应、疲劳、潮热、头和背痛.目前临床常用的芳香化酶抑制剂类药物是来曲唑,主要用于氯米芬抵抗的病人,排卵率达80%,多于月经周期开始后或黄体酮撤退性出血后,月经第3-7天(共5天)应用,2.5-5.0mg/日,之后的监测过程同氯米芬.
3.胰岛素增敏剂(insulin-sensitizing drugs, isd)治疗:pcos的一个主要特征是胰岛素抵抗,导致代偿性高胰岛素血症,以便维持正常糖耐量(葡萄糖摄入后胰岛素的正常反应).在年轻pcos妇女中,高胰岛素血症是糖耐量异常和后期心脏疾患的主要危险因素.另外,高胰岛素血症还可引起卵巢雄激素合成增加,进而导致无排卵、闭经和不孕.许多pcos妇女表现为肥胖,由于体重增加胰岛素抵抗更为明显;非肥胖的pcos妇女(占pcos的 20-50%)多有腰围/臀围比增加,较正常组亦有更明显的胰岛素抵抗倾向.主要的胰岛素增敏药物有二甲双胍(metformin)、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、ioglitazone和d-chiro-inosito,它们的主要适应症是有胰岛素抵抗、糖耐量受损或2型糖尿病的pcos妇女.二甲双胍常用方法为500mg/次,每天三次口服,连续服用2-3个月.[2]
手术治疗
pcos患者的治疗一直是临床治疗中的难点问题.最早的有效治疗方法是1935年stein和leventhal报道的双侧卵巢楔形切除术(bilateral ovarian wedge resection, bowr),这种方法开创了手术治疗不孕的时代.手术治疗可以减少卵巢中部分颗粒细胞,卵巢间质产生雄激素减少,从而使循环中的雄激素水平降低,进而gnrh降低,引起血清雄激素浓度进一步降低,这也说明卵巢间质亦受垂体-卵巢轴调控.由于雄激素水平降低,术后大部分患者可恢复自发排卵和月经,有部分可能自然怀孕,但大部分妊娠发生在术后6个月左右.手术治疗根据方法不同分为以下几种:
1.双侧卵巢楔形切除术(bowr)
是最早且有效的治疗无排卵性pcos的方法,手术需要切除1/3的卵巢组织,stein等报道术后95%的病人能恢复正常月经,妊娠率能达到85%,之后的报道肯定了这一方法的有效性,但成功率差异较大,但此法有多种不良反应,包括手术后粘连形成导致输卵管性不孕,另外还有报道术后卵巢早衰的发生.正因为此种方法损伤较大,现在已很少应用.
2.腹腔镜下卵巢电灼或激光打孔治疗(laparoscopic ovariandrilling, lod):
目前首选的外科手术治疗方法是应用热穿透或激光进行腹腔镜卵巢打孔术,术后促排卵治疗反应改善,由于医疗干预致多胎妊娠率降低,与卵巢楔形切除术相比术后粘连发生率明显降低.主要适用于氯米芬抵抗患者的二线治疗方法,它具有单卵泡率高,避免了多胎及ohss问题,特别是对于bmi小于29以及游离雄激素指数小于4者治疗效果良好,排卵率80-90%,妊娠率 60-70%.
(3)经阴道水腹腔镜(transvaginalhydrolaparoscopy,thl)
经阴道水腹腔镜(transvaginal hydrolaparoscopy,thl)主要用于无明显盆腔原因的不孕症患者输卵管及卵巢结构的检查.通过thl对氯米芬抵抗的pcos病人进行卵巢打孔治疗,术后6个月累积妊娠率达71%.
辅助生育技术
对于应用6个月以上标准的促排卵周期治疗后有排卵但仍未妊娠的pcos患者,或多种药物促排卵治疗及辅助治疗无排卵并急待妊娠的患者,可以选择胚胎移植的辅助生育技术.但由于pcos的高雄激素血症和胰岛素抵抗,造成其生殖、内分泌系统的多种功能紊乱,使pcos患者在进行ivf治疗时易发生gn高反应,导致卵泡数过多、血e2过高,进而增加ohss的发生率,过高的lh水平使卵细胞质量下降,受精率降低,这些使pcos患者成为辅助生育治疗中的相对难点问题.
1.体外受精技术(in vitrofertilization, ivf)
对于难治性pcos病人,ivf-et是一种有效的治疗方法.但由于pcos的高雄激素血症和胰岛素抵抗造成其生殖及内分泌系统多种功能紊乱,pcos病人在进行ivf治疗时易发生gn的高反应,因pcos行ivf-et的病人与输卵管因素行ivf-et的病人相比,其hmg用量较少、取卵数多、受精率低,周期妊娠率无显著性差异,所以对于pcos病人行ivf-et治疗时,合理的降调节方案、适当的超促排卵方法及必要的辅助治疗措施(口服避孕药、胰岛素增敏剂等)可以增加成功率并减少不良结果的发生.
2.卵母细胞体外成熟技术(in vitromaturation, ivm)
ivm是模拟体内卵母细胞的成熟环境,使从卵巢采集的未成熟卵母细胞在体外达到最后成熟的技术.1935年pincus等观察到兔未成熟卵母细胞在普通培养基培养可自动成熟的过程.二十世纪末期随着art的发展,ivf-et周期中、手术切除的卵巢组织和pcos患者采取的未成熟卵行ivm获得成功.pcos患者的高雄激素水平造成其在促排卵过程中易发生卵泡募集过多但成熟障碍的情况,所以ivm技术为pcos患者的不孕治疗提供了新的途径.1994年trounson等首次报道了pcos患者行ivm获得妊娠.文献报道在非促排卵周期中直径<10mm,无优势卵泡出现时获取的卵冠丘复合物(oocyte-cumuluscomplexes, occ)较多,因为优势卵泡出现后可导致同期募集的部分卵泡启动退化程序.ivm移植后临床妊娠率约29%,接近ivf-et成功率,所以ivm是治疗 pcos病人不孕的一个有效方法,但因其应用与临床时间较短,婴儿后天发育是否会有障碍尚无肯定结果.
