宫颈上皮内瘤变应该如何治疗?
(一)治疗
1.治疗原则
近代对cin的治疗策略是趋于保守,原因为:
①cin和早期癌的综合诊断水平提高;
②宫颈癌的发生,发展经历较漫长的时间,有10年左右;
③有20%~50%的不典型增生发生逆转或自然消退;
④绝大多数cin病灶局限,保守性治疗一次性治愈率高达90%左右;
⑤原位癌的5年生存率为100%,但至今国内外对cin的处理尚存不少争论.
(1)cinⅠ级及宫颈spi是否治疗,意见不一,cin自然转归的研究提示级别低的cin有高的自然逆转率,多数与低危的hpv感染有关,进展为癌的机会极少,近年认为cinⅠ级是一种不稳定状态,对这些最早的癌前病变应采用随诊观察,不予治疗(jordan,1989;舒仪经,1995),反之,不少作者认为cin患者都应进行处理,而不论其与病毒及分型关系如何,主要从宫颈癌防治角度出发,应持积极态度而给予适宜的癌前阻断治疗.
syrj??aen(1987)主张spi的处理应与cin相同,医科院肿瘤医院结合文献和自己的经验,认为对以下情况可采用保守性治疗:
①宫颈湿疣合并cin;
②与高危型hpv(16,18,31,33,45…)有关的cin Ⅰ;
③病变范围大,又无随诊条件,或精神紧张拒绝观察者,必须指出切勿采用过分积极的治疗方案.
(2)对cin Ⅲ级采用保守治疗,分歧较大:国外文献中报道保守性治疗的失败率较高,ostergard(1980)报告用冷冻治疗cin Ⅲ级的失败率达39.0%,benedet等(1981)报告用冷冻治疗后有浸润癌的发生,故认为cin Ⅲ级不宜采用冷冻治疗,另有作者研究343例cin Ⅲ级锥切标本,99.7%的腺体累及深度<3.8mm(anderson等,1980),这不仅给保守治疗提供了依据,同时又提示治疗需达一定深度,才能得到充分治疗,文献中屡见保守治疗cin Ⅲ级的报道,一次性治愈率达77%~96%(表3).
然而鉴于以下原因:
①cin Ⅲ级进展到癌的机会明显增多,65%以上的重度不典型增生可发展成原位癌,18%~36%的原位癌进展为浸润癌.
②cin Ⅲ级常与早期浸润或浸润癌并存,诊断水平的差异可能导致诊断不充分而漏诊.
③cin Ⅲ级经保守治疗后需密切随诊,而国内多数患者来自农村,缺乏长期随诊条件等.
因此,对于已无生育要求的cin Ⅲ级者,全子宫切除是最好的治疗选择.
(3)宫颈锥切术用于原位癌的治疗,迄今仍有不同看法,国外较广泛采用,但文献中多数报道锥切术后复发率高于全子宫切除术后,demopoulos等(1991)报道96例cin Ⅲ采用宫颈锥切术,切缘阳性率达39.6%,术后8周行子宫切除术,38.5%有残存病灶,parson(1978)报道锥切后残余或复发癌为3.2%~9.1%,coppleson等(1992)收集13位作者的资料,术后残存病灶达12%~60%,chang曾研究172例宫颈锥切后子宫切除的病理标本,发现锥切边缘阳性和残存病灶的发生率,在高度鳞状上皮内病变(hsil,包括Ⅱ,Ⅲ级)中分别为18.6%和23.3%,残存病变在锥切边缘阳性中的比例显著高于边缘阴性者,分别为84.8%和10.1%,可见锥切治疗原位癌是不彻底的,并有遗漏浸润癌的可能,近年也有不少报道传统锥切术(ckc)成功地治疗宫颈原位癌(mohamed等,1997).
综上所述,cin的治疗也应遵循个体化原则,治疗方法的选择主要取决于cin的级别,病变范围,年龄,生育要求,医疗条件及医师的经验等,总的治疗对策为:对cinⅠ,Ⅱ级,采用冷冻,激光等局部治疗;对cin Ⅲ级,国内以手术切除子宫为主,国外有主张采用局部治疗者,对年轻,有生育要求,病变范围小的cinⅠ级患者可以随访观察,而对病变局限,年轻,有生育要求或要求保留子宫的cin Ⅲ级者可行锥形切除.
局部治疗cin的效果主要与下列因素有关:①cin级别,病变大小;②治疗深度;③整个转化区是否被去除;④合并反复或持续hpv感染(尤其高危型hpv);⑤颈管是否受累;⑥治愈标准,随诊时间,医师经验等.
因此,采用局部治疗需注意以下几点:
①治疗前必须详细检查,准确诊断,并须排除浸润癌;
②治疗前应做ecc检查;
③月经干净后5~7天后进行;
④宜在碘染,via或阴道镜直视下治疗;
⑤治疗达足够深度,不应少于4mm,治疗范围应包括宫颈的全部病变(以超出病变3~5mm为宜),整个转化区及颈管下段;
⑥治疗后应长期随诊,包括细胞学,阴道镜和病理.
2.cin常用的治疗方法
(1)冷冻治疗(cryosurgery):冷冻治疗cin的文献报道较多,cinⅠ,Ⅱ级的治愈率可达90%~97%,而cin Ⅲ级的治疗效果较差,80%~90%,但也有报道达96%(levine,1985),coppleson等(1992)统计15位作者的治疗结果,总治愈率为83.5%,其中cinⅡ,Ⅲ级的治愈率分别为91%和77.8%,说明随cin级别的增加治愈率明显下降.
冷冻治疗简易有效,冷冻最大的优点就是没有电灼所产生的疼痛,治疗深度与电灼一样,也可达3~4mm,不过,少数病人因为需要重复治疗,尤其在行深部治疗时仍会感觉不舒服,可能是子宫收缩的结果,richard等人以及其他报道最多的16位作者,都认为用冷冻治疗所有的cin,失败率为1%~8%,其中cinⅠ是零失败率,值得注意的是,失败后再次冷冻治疗可减少cinⅡ的失败率到3%,减低cin的失败率到7%,冷冻所采用的冷煤,二氧化碳(carbon dioxide)或一氧化氮(nitrousoxide),结果都是一样,惟治疗时,压力不能低到40kg/cm2,与子宫颈接触的探头(probe)部分,除了中间呈乳突状外,四周应该是4~5mm宽,同时,为了均匀及快速冷冻,探头部分可抹上一层薄薄的水溶性润滑油,则更为理想.
一般认为冷冻治疗宜用于病变局限的cinⅠ,Ⅱ级,为提高治愈,减少复发,冷冻治疗需注意以下几点:
①根据宫颈形态及病变范围等选用相应的冷冻头,应以覆盖整个病灶为宜,冷冻头端应涂一薄层水溶性润滑剂作为介质,提高穿透性,增加与宫颈的均匀接触,使温度迅速传递.
②冷冻剂用co2或液氮,温度在-75℃以下,压力是冷冻成败的重要因素,必须始终保持在3.92×106pa(40kgf/cm2)以上,以保证冷冻能力,探头周围要在1.5~2min内形成保持4~5mm厚度的冷球.
③应用两次即两个冻融期,以达到较好疗效.
(2)激光治疗:bellina和poleshchuk等于20世纪70年代应用co2激光治疗妇科肿瘤,80年代国内外文献报道治疗cin的效果,towensend(1983)比较激光和冷冻治疗cin(各100例)的结果,失败率分别为11%和7%,coppleson综合文献一次治愈率为76%~98%,上海医科大学妇产医院报道用激光治疗cin 220例,转常率为65.5%,高于其他疗法,复发率为5.8%.
激光一般都在阴道镜下操作,所放出的能量由点状光束释出,并由组织吸收,除可摧毁组织并可将其蒸发,激光的触煤也是二氧化碳,连续的治疗比断续的治疗效果要好,深度可达5~7mm,惟治疗时不可用易燃物品,例如酒精,消毒剂等,此外,治疗时产生的烟雾可用吸管吹掉,让视野更清楚一些,除了有组织破坏较深的好处之外,激光至少有两种坏处:比电灼,冷冻还要痛,这是深部组织破坏后的必然现象,也因此而出血较多,依parashevadis等人的报道,总失败率是5.6%(119/2130),在40岁以上病人以及cin Ⅲ的失败率最高,达75%,cinⅠ最低,为7%,所有的病人在激光治疗2年后有3位发现有侵犯性癌,此外,townsend和richard报道100位病人用激光治疗,另100位病人用冷冻治疗,失败分别为11及7人,表示没有统计学上的差别,因此他们的结论是,既然这两种方法的治疗结果都一样,就可考虑用于门诊,方便病人最不痛又可省钱的方法,就是冷冻和电灼.
激光治疗具有操作简便,治疗精确,组织愈合快及并发症少的优点,20世纪90年代有作者采用co2光导纤维传输激光的报道,操作灵便,并可进入内腔治疗,baggish等(1985)应用激光切割和气化综合治疗cin,治愈率达97%,对分娩影响甚少,有学者曾用激光锥切治疗473例cin,随诊5年以上,治愈率为96.6%,复发率为3.4%,认为激光锥切适用于颈管刮术阳性,阴道镜检查不满意,cin面积大,35岁以上及拒绝保守治疗者.
(3)电凝治疗(electro coagulation diathermy):国外不少报道用电凝治疗cin,在美国,欧洲和澳洲一开始便很普遍,以后延及世界各个角落,对cin的治疗效果,因为电灼治疗深度可达3~4mm,应该毫无疑问,对cinⅠ和cinⅡ的治疗,几乎也没有失败的报道,但极少数cinⅡ潜藏cin Ⅲ甚或侵犯性癌,因此在治疗前应该仔细检查,包括阴道镜甚至切片,以及必要时的子宫颈扩刮术(dilatation and curettage,d&c),对cin Ⅲ,治疗失败率约13%,零期癌有无腺体侵犯者没有区别,chanen与rome报道人数最多,达1734人,所有病人(cinⅠ~cinⅢ)的失败率只有3%,都在门诊进行,只有少数病人需要深部电灼,才足以破坏较深的病变组织包括腺体,需要麻醉药,可能需要住院,至于可能发生的子宫颈狭窄(cervical stenosis),其实很少,惟在深部电灼后发生的可能性比较高,不妨在电灼的同时行子宫颈扩刮术,可以减少此副作用的发生,优点是治疗面积较广,深度可达3~4mm,治疗效果可达90%~95%,chanen和rome(1983)报道用电凝治疗cin 1864例,其中2/3的病例为cin Ⅲ级,一次治愈率为97%,但电凝不宜过深,否则会引起疼痛和术后出血,故治疗时常需麻醉.
(4)宫颈环状电切术(loop electrosurgical excision procedure,leep)或转化区大环状切除(large-loop excision of the transformation zone,llftz):leep由法国学者cartier(1981)首创,是一种新型电切疗法,20世纪90年代以来国外陆续报道采用leep术治疗cin,alvarez等(1994),messing等(1994)对锥切,激光和leep三种方法治疗cin 110例进行随机研究,结果提示leep具有快速简便,廉价,并发症少,便于门诊治疗等优点,近年对leep的诊治指征,切除范围和存在问题进行了较多的临床研究,结合文献和经验,认为下列指征较为适宜.
①leep术的指征:
a.leep作为诊断方法的指征:
a.细胞学为ascus或agc,阴道镜检查无明显异常者.
b.细胞学或阴道镜检查怀疑hsil.
c.阴道镜检查不满意,细胞学异常者.
b.leep治疗的指征:
a.持续cinⅠ无随诊条件者,或cinⅠ伴高危型hpv感染.
b.cinⅡ.
c.cinⅢ中重度不典型增生,有报道leep治疗宫颈原位腺癌的复发率为29.0%,故原位癌尤其是原位腺癌不宜用leep治疗(widrich等,1996).
②leep的治疗范围及效果:leep术的锥切范围应超过宫颈病变外1mm,深度7mm,颈管深度15mm左右,若用于cinⅠ或asc时,宫颈深度和颈管深度均为4mm即可(卞美璐等,2000),leep治疗cin的治愈率为89.4%~93.3%,并发症的发生率为2.7%~14.1%,主要是术后出血.
③leep术存在的问题:leep这一新治疗方法的应用时间较短,存在不少问题,如leep能否作为排除浸润癌的诊断方法,是否适宜于原位癌的治疗,热损伤是否影响锥切边缘组织的病理评估,治疗不足或治疗过头等等,文献报道不一,尚待进一步探讨.
(5)宫颈锥切术:是国内外常用的传统治疗方法,欧洲曾广泛用于cin的治疗,但因不少作者报道锥切术后残存病灶及复发率高,又有一定的并发症,因此多数学者主张应严格掌握锥切的适应证,在年轻未育的原位癌患者的治疗中仍有一定地位,此外对病灶局限,拒绝或不能耐受大手术的cin Ⅲ级者,亦可采用锥切术.
锥状切除尤其适合重度cin和cis,既可诊断,又可治疗,显微侵犯癌中如果只有极少的侵犯,也都可以考虑锥状切除,此手术经过阴道,若把切下的子宫颈倒过来看呈圆锥形,故又称锥状切除或圆锥切片,手术时子宫颈的转换区(transformation zone)即鳞状上皮和柱状上皮细胞交界处一定要看到,而宫颈管扩刮(endocervical curettage)的标本必须没有癌细胞,为了做好这个工作,通常先暴露子宫颈,先用沾有生理盐水的棉棒将子宫颈表面的黏液洗干净,最后用4%醋酸均匀涂在子宫颈上,醋酸与上皮层病灶所产生的蛋白凝结而呈白色,切除部分的边缘就得涵盖所有的白色地带,因此形状不一定是圆形,切口以病灶为准,当然需要多留些边缘,就是边缘不能有残留病灶,在阴道镜引导下做这个手术最好,惟一般临床医师如果事先已有良好的阴道镜检查结果,手术时候能用醋酸协助范围的测定,切下足够的边缘,当可减少残留病灶和复发,圆锥切下来的标本边缘仍有癌细胞的时候,需要第二次切除,因为在有问题的边缘偶尔会有侵犯癌,我们另外的建议是,可以先做抹片,如果抹片结果正常,可以先观察,除非是有子宫颈狭窄影响了抹片的结果,才做第二次切除.
由于锥状切除一定合并做宫颈管扩刮手术,因此可使用麻醉药物,全麻,局麻均可,可使用深度镇静剂,时间为15~20min,手术用的刀片种类很多,如电刀,一般刀片以及激光刀,无论在止血,病理判读上,都几乎没有太多的差别,对比较常见的出血问题,电灼确实有很好的止血效果,手术结束前,若在伤口再放上一片止血网(surgicel)或泡沫胶(gel foam),则止血效果更好,相反,用子宫颈上下的上皮向内口并将四周包起来的缝法(sturmdorf suture),止血效果一般,目前,这些合并症已不常见,锥状切除后可能引发子宫颈狭窄以及子宫颈闭锁不全(incompetent cervix),则更是少见,至于切除的边缘不易判读的cin病人,如果在手术后第一年抹片都正常的话,效果良好,以后出现不正常抹片的几率只有0.4%,kolstad等人在追踪做了锥形切除的795例原位癌(cis)5~25年后,发现复发原位癌仅有2.3%(19/795),侵犯癌是0.9%(7/795),bjerre等人的原位癌复发率则只有0.6%,侵犯癌为0.6%,依台北荣民总医院的统计(1998),775位原位癌追踪5年以上,原位癌的复发率为0.25%(2/775),侵犯癌为0.13%(1/775).
环形切除(loop electrosurgical excision procedure.leep)在20世纪90年代风靡一时,是锥状切除的另一种方法,在可以见到子宫颈的转换区后做一个环状切除,一般深度可达5~8mm,也具有诊断和治疗效果.
20世纪90年代后文献中将传统的宫颈锥切术称为冷刀锥切(ckc),在重视生存质量的今天,观念的更新和技术的提高,使人们重新认识到冷刀锥切在cin诊断和治疗中的价值,目前ckc的临床应用增多,已成为cin患者的一个重要治疗手段.
为减少锥切术后复发,锥切术时应强调以下几点:
①宜在碘染,via和(或)阴道镜下进行.
②切除范围包括阴道镜下所见异常病变,整个转化区,全部鳞柱交界及颈管下段,切除宽度在病灶外0.5cm,深度至颈管内口以下,一般2.0cm左右.
③锥切标本须作详细的病理检查,尤其是标本边缘和锥顶组织,检查有无残存病灶.
锥切术后的近期并发症主要是出血(5%~10%),远期并发症有宫颈管狭窄,宫颈内口松弛,以致发生晚期流产或早产等.
(6)全子宫切除术:是宫颈原位癌最常用而彻底的治疗方法,在癌前病灶,尤其是cinⅡ及cin Ⅲ,已经不再想生育的人,或者合伴有其他子宫,卵巢和输卵管疾病者,譬如良性肿瘤,通常都会做子宫切除;若合并有以前比较常见的子宫下垂(uterine prolapse),则多半会从阴道做全子宫切除(vaginal hysterectomy),针对原位癌,kolstad等人提出的报告,238位接受子宫切除病人中,长期追踪5~25年的结果:复发率(原位癌)1.2%(3/238),侵犯癌2.1%(5/238),与锥状切除比较,虽然有数字上的差别,但是没有统计学上的差别,跟bjerre等人(3729人)的看法在统计学上几乎一样:子宫切除后原位癌的复发率0.9%,侵犯癌0.3%.
至于手术,为了减少复发,以往医师都会多切除部分上阴道,creasman和rutledge等人在分析861位病人后,强调没有这个必要,他们认为子宫颈原位癌的复发与切除阴道的多少无关,按各作者所分析人数的多少列在下表以供参考(表4,5,6).
对已无生育要求或中,老年的cin Ⅲ级患者,全子宫切除术也是优先选择的治疗方法,但对是否同时切除部分阴道仍意见不一,greasman及rutledge曾研究发现原位癌的复发与阴道壁切除无关,主张不必扩大手术,parson等(1978)强调切除适当的阴道壁,以最大限度地减少复发的危险,但人们注意到“高危原位癌”的问题,认为多个腺体,深层腺体,颈管高位及浅层病变广泛,多中心性癌变,特别是最易波及阴道上段,对这类所谓“高危原位癌”的处理,单纯子宫切除显然不妥,施行筋膜外扩大全子宫切除或次广泛子宫切除较为适宜.
(7)放射治疗:凡有手术禁忌证或拒绝手术的原位癌患者,采用单纯腔内放疗即可.
(8)原位腺癌和腺上皮内瘤变的处理:由于对腺癌的自然发展史不甚了解,对acis和cign处理的报道也很少,但最近几组研究值得引起关注,poynor等(1995)报告28例acis锥切标本中40%有残存病灶,锥切边缘阴性者有43%复发,总复发率达47%,其中13.3%为浸润癌,提示acis具有多病灶特点,常与浸润性腺癌并存,kenned等(1996)报道细胞学诊断无明确意义的不典型腺上皮细胞(agus),77例中至少4%有浸润癌,13%有癌前病变,其中1例在4个月内发现腺癌,作者认为对这些“高危”患者需进一步评价,包括阴道镜,颈管刮术和内膜病理检查,azodi等曾报告40例原位腺癌的治疗结果,冷刀锥切,leep和激光锥切术后宫颈管内切缘阳性分别为24%,75%和57%,对有生育要求的患者,作者推荐ckc评价原位腺癌以排除浸润性腺癌,此外,对锥切活检边缘阴性和ecc阴性的原位腺癌,也主张采用Ⅰ型子宫切除术,对acis和cign的处理目前尚无一致意见,鉴于其特有的生物学行为,宜在仔细检查,全面评价,准确诊断后给予与cin不尽相同的恰当处理.
(二)预后
richart曾指出cin的异型程度越高,累及上皮厚度越深,发展为浸润癌的可能性越大,反之级别低的cin逆转到正常的机会越多,cin有三种转归:①消退(或逆转);②持续不变(或病情稳定);③进展(或癌变).
1.cin转归相关因素
(1)hpv型别:有研究提示hpv型别是cin转归的相关因素(richart等,1987),持续高危hpv感染发生宫颈癌的危险性增加250倍,campion等(1986)对100例cinⅠ级随诊2年余,高危hpv 16,18型阳性者,56%进展为cin Ⅲ级,而低危hpv6型阳性者,仅20%有进展.
(2)cin程度:随cin级别的增高,发展到浸润癌的几率增加,大体上cin有15%可发展为宫颈癌,其中cinⅠ,Ⅱ,Ⅲ级发展到癌的危险性分别为15%,30%和45%见表7,mill等(1992)报道cinⅠ,Ⅱ,Ⅲ级进展到浸润癌的危险性分别为正常妇女的4倍,14.5倍和46.5倍.
(3)年龄:随年龄增长,cin病变的逆转率下降,mill等发现35~39岁cin患者的总逆转率为77%,40岁以上则为61%.
(4)其他:如cin的干预治疗,随诊时间等.
2.关于spi的转归
多数学者认为spi具有与cin相似的临床和生物学特性,目前对spi的转归虽有争议,但20世纪80年代以来的几组报道提示hpv也有三种转归,且与hpv的型别有关,rome和chanan等(1987)报告259例未治疗的spi,随诊18个月,其中16%有进展,39%持续不变,45%消退,syrjanen等(1987)报道宫颈细胞学诊断hpvⅠ的513例中,25%进展为cin,60%持续不变,14%消退.
3.宫颈原位癌的转归
多数认为原位癌可进展为浸润癌,仅少数自然消退或经活检后消失,也有作者认为原位癌不会自然消退,mcindoe等(1984)报道300例未治疗的原位癌,随访10~20年,转浸润癌率分别为18%和36%,杨学场等(1992)观察了69例拒绝治疗的原位癌患者,其中26%在平均5.2年内发展为浸润癌.
