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恶性淋巴瘤

恶性淋巴瘤(malignant lymphoma,ml)是发生于淋巴结和(或)结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤,来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变,是一组可以高度治愈的实体肿瘤.

无特定的人群

无传染性

1.局部表现
在临床上,恶性淋巴瘤大多首先侵犯表浅和(或)纵隔,腹膜后,肠系膜淋巴结,少数可原发于结外器官,中国医学科学院肿瘤医院在1958~1994年收治的5101例确诊为恶性淋巴瘤的病人中,首发部位,从中可以看出,首先为表浅淋巴结受侵的占69.6%,如果对本病有相当认识诊断并不困难.
(1)淋巴结肿大:较多的患者在早期表现为无痛的颈部淋巴结肿大,以后其他部位亦陆续发现,淋巴结可从黄豆大到枣大,中等硬度,坚韧,均匀,丰满,一般与皮肤无粘连,在初期和中期互不融合,可活动,到了后期淋巴结可长到很大,也可互相融合成大块,直径达20cm以上,有的患者从起病即有多处淋巴结肿大,很难确定何处为首发部位.
(2)纵隔:纵隔也是好发部位之一,多数患者在初期常无明显症状,受侵的纵隔淋巴结,可以是单个的淋巴结增大;也可以是多个淋巴结融合成巨块;外缘呈波浪状,侵犯一侧或双侧纵隔,以后者较多见,晚期可出现压迫症状.
(3)肝与脾:原发性肝恶性淋巴瘤少见,文献仅有个例报道,继发侵犯肝脏的并不少见,有肝受侵的预后不佳,比有全身症状的还差.
(4)结外器官:一般发生于nhl,在罕见的情况下hd亦可有结外器官如骨,咽淋巴环,皮肤,消化道,中枢神经系统等.
2.全身表现
(1)全身症状:约10%的患者可以发热,皮痒,盗汗及消瘦等全身症状为最早出现的临床表现,随着病情的发展有乏力和贫血,一般随着病情的进展,全身症状可以加重,这类患者中可有淋巴细胞减少,纵隔和腹膜后恶性淋巴瘤伴有发热,皮痒的较多.
持续发热,多汗,体重下降等可能标志着疾病进展,机体免疫功能的衰竭,因之预后不佳,但也有的患者单有皮痒,发热而不伴有巨大肿块,经治疗后迅速好转者,预后反而较好.
(2)皮肤病变:恶性淋巴瘤患者可有一系列非特异性皮肤表现,发生率约13%~53%,常见的为糙皮病样丘疹,带状疱疹,全身性疱疹样皮炎,色素沉着,鱼鳞癣剥脱性皮炎,也可发生荨麻疹,结节性红斑,皮肌炎,黑棘皮症,色素性荨麻疹等,至于由于皮痒而引起的抓痕和皮肤感染则更为常见,晚期恶性淋巴瘤患者免疫状况低下,皮肤感染常经久破溃,渗液,形成全身性散在的皮肤增厚,脱屑.
(3)贫血:恶性淋巴瘤患者约10%~20%在就诊时即有贫血,甚至可发生于淋巴结肿大前几个月,晚期患者更常出现贫血,进行性贫血和血沉增快是临床上判断恶性淋巴瘤发展与否的一个重要指标.
(4)神经系统表现:恶性淋巴瘤患者可有一系列非特异性神经系统表现,如进行性多灶性脑白质病,亚急性坏死性脊髓病,感觉或运动性周围神经病变以及多发性肌病等等,病变性质可为:①变性;②脱髓;③感染性;④坏死性或混合存在.
(5)免疫功能低下:由于hd患者,特别是晚期病人,免疫状况低下,可发生中枢神经系统感染,如新型隐球菌等;也可发生血源性化脓性脑膜炎脑脓肿,恶性淋巴瘤侵犯脑实质可伴发脑出血.

1.血常规及血涂片
血常规一般正常,可合并慢性贫血.hl可出现血小板增多、白细胞计数增多、嗜酸性粒细胞数增多;nhl侵犯骨髓者可出现贫血、白细胞及血小板数减少,外周血可出现淋巴瘤细胞.
2.骨髓涂片及活检
hl罕见骨髓受累.nhl侵犯骨髓者,骨髓涂片可见淋巴瘤细胞,细胞体积较大,染色质丰富,呈灰蓝色,形态明显异常,可见“拖尾现象”.淋巴瘤细胞≥20%为淋巴瘤白血病;骨髓活检可见淋巴瘤细胞聚集浸润.部分患者骨髓涂片可见噬血细胞增多及噬血现象,多见于t细胞淋巴瘤.
3.血生化
乳酸脱氢酶(ldh)增高与肿瘤负荷有关,为预后不良的指标.hl可伴有血沉(esr)增快,碱性磷酸酶(alp)增高.
4.脑脊液检查
Ⅲ/Ⅳ期侵袭性nhl患者,或伴有中枢神经系统症状者,需行脑脊液检查.中枢神经系统受累者脑脊液检查表现为脑脊液压力增高,蛋白量增加,细胞数量增多,单核为主,病理检查或流式细胞术检查可发现淋巴瘤细胞.
5.组织病理检查
hl的基本病理形态学改变为在以多种非肿瘤性炎症细胞的混合增生背景中见到诊断性r-s细胞及其变异型细胞.经典型hl的免疫组化特征为:cd15+,cd30+,cd25+;结节淋巴细胞为主型hl的免疫组化特征为:cd19+,cd20+,ema+,cd15-,cd30-.nhl组织病理形态学改变为正常淋巴结结构消失,皮质和髓质分界不清,淋巴窦及淋巴滤泡或淋巴结包膜受侵,整个淋巴结呈弥漫性,为不同分化程度的淋巴细胞代替.根据不同的病理类型有各自独特的病理表现和免疫表型.
6.t细胞受体(tcellreceptor,tcr)或免疫球蛋白(immunoglobulin,ig)基因重排
人类外周b和t细胞的特点是存在抗原受体基因,它们能编码组成ig和tcr的多肽亚单位的氨基酸序列.这些抗原受体基因的重排是ml最主要的分子诊断标志.克隆性基因重排对于鉴别良、恶性淋巴细胞增生有重要参考价值.

根据病史、临床症状和实验室检查资料可以诊断.
诊断
1.诊断标准:淋巴瘤的诊断依据是病理学检查.
reed-sternberg细胞是hl的特征,r-s细胞起源于b细胞,体积大、胞质丰富,核染色质浅,至少应有2个核小叶或核仁(若为单个核者,称为hodgkin’s细胞),免疫表型为cd30和cd15阳性.根据其他的病理特点,通常将hl分为4种亚型:结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞为主型和淋巴细胞衰减型;在who分类中,又提出另一亚型:结节性淋巴细胞为主型,其肿瘤细胞类似爆米花,为r-s细胞的变异型.
nhl的基本病理特点为:淋巴结正常结构消失,被肿瘤组织所取代;增生的淋巴细胞呈异型性;肿瘤细胞侵及淋巴包膜.根据肿瘤细胞的形态学、免疫学和分子生物学的特点,nhl可被分为很多亚型,目前国际上广为采用的分类方法为real分类法和who分类,国内则习惯应用1982年美国的“工作方案”.
淋巴瘤确诊后,应根据ann arbor标准作出疾病分期.
2.诊断评析:淋巴瘤的诊断依靠病理学检查,取得足够、合适的病理标本是正确诊断的首要条件.通常伴有浅表淋巴结肿大者,可常规进行淋巴结活检.纵隔或腹腔内淋巴结肿大,而缺少浅表淋巴结肿大者,则需要剖腹术或开胸术获取标本.当深部淋巴结融合成巨块,以tru-cut针穿刺效果也相当满意.仅有脾脏肿大,临床高度怀疑淋巴瘤时,应及时行脾切除术,术中同时作肝活检,以得到更多的诊断依据.肝脏病变时,可在ct或超声引导下行肝穿刺术,得到所需要的肝组织.
胃肠镜检及镜下活检对胃肠道淋巴瘤的诊断非常重要,但活检病理与术后病理结果不完全一致,北京协和医院一组病例不符合率达25.8%.
少数nhl在疾病早期表现为发热、黄疸、肝功能异常、全血细胞下降或神经-肌肉症状,没有明确的瘤块或存在穿刺术、活检术的禁忌证,此时骨髓检查十分重要.骨髓穿刺和活检同时进行,必要时需重复数次,而且尽可能作染色体、免疫表型和基因重排等新技术检测,以早日明确诊断.
一次活检未能明确诊断,不可贸然排除淋巴瘤.北京协和医院一组200例nhl中13.2%病例通过多次活检方获确诊.因此,遇下述情况时建议请多位病理科医师会诊.
(1)活检标本与术后标本病理报告不一致.
(2)外院与本院病理报告不一致.
(3)多次活检病理报告不一致.
(4)病理结果可疑,与临床不符.
典型的淋巴瘤诊断并无困难.但临床医生应对疾病的病变范围及分期给予足够重视.当通过病理学检查确诊为淋巴瘤后,一定要作骨髓检查、胸腹ct,尽量进行全胃肠钡餐造影.超声检查虽然价廉、易行,但重复性较差,缺少长期保存的图像,仅适于初筛检查和治疗后随诊.
鉴别诊断
在临床上恶性淋巴瘤常易被误诊,例如以表浅淋巴结肿大为首发表现的恶性淋巴瘤患者,有70%~80%在初诊时被诊断为淋巴结炎或淋巴结结核,以致延误治疗,因之恶性淋巴瘤的鉴别诊断具有重要意义.
恶性淋巴瘤应与以下疾病鉴别:
1.慢性淋巴结炎:多有明显的感染灶,且常为局灶性淋巴结肿大,有疼痛及压痛,一般不超过2~3cm,抗感染治疗后可缩小,临床上易误诊为恶性淋巴瘤的是有些儿童反复扁桃体炎发作,因菌血症而致全身表浅淋巴结肿大,用手触诊时,扁桃体常较恶性淋巴瘤侵犯的扁桃体质地略软,有时可挤出脓栓,这些儿童的淋巴结常因发热而肿大,热退后又有缩小,可存在多年而不发展,但这些都不能看作绝对的,某些恶性淋巴瘤特别是hd,也可有周期性发热和淋巴结增大,缩小的历史,所以应当全面考虑.
由于很多人患足癣,腹股沟淋巴结肿大,尤其是长期存在而无变化的扁平淋巴结,多无重要意义,但无明显原因的双侧滑车上或颈部,锁骨上淋巴结肿大,则应重视,虽不能肯定为恶性淋巴瘤,至少标志着有全身性淋巴组织疾病,应进一步检查确定性质.
2.巨大淋巴结增生(giant lymph node hyperplasia):为一种原因不明的淋巴结肿大,主要侵犯胸腔,以纵隔最多,也可侵犯肺门与肺内,其他受侵的部位有颈部,腹膜后,盆腔,腋窝以及软组织,患者常以肿块为其体征,位于胸腔者可出现压迫症状,但常偶被发现,也有出现发热,贫血与血浆蛋白增高等全身症状的,肿物切除后,症状消失,仅根据x线检查有时很难与恶性淋巴瘤肺部病变相鉴别,镓(ga)扫描有时对诊断有帮助,特别是对于放疗引起的肺纤维变与肺侵犯的鉴别方面有一定参考价值.
3.hd和nhl的病理和临床表现各有不同特点:这些特点都是相对的,只供临床参考.

(一)治疗
1.治疗原则和策略 当前临床肿瘤学发展方面具有3个公认的特点:循证医学、个体化和规范化.各较大的研究单位和协作组织对淋巴瘤均已有处理规范.美国nccn提出可以将淋巴瘤分为:小淋巴细胞淋巴瘤/b细胞慢性淋巴细胞白血病;滤泡性淋巴瘤;弥漫性大b细胞淋巴瘤;原发性中枢神经系统淋巴瘤;斗篷细胞淋巴瘤;胃malt;burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤等7组.并制定了不同的治疗方案.他们特别指出斗篷细胞淋巴瘤治疗难度较大,一定开展适当临床试验.但是,胃的malt他们认为应当首选抗生素治疗.淋巴瘤的个体化治疗除了病例类型以外还应当考虑其他因素.这就是年龄、一般状况、血ldh、结外病变和分期等.所谓中高度恶性淋巴瘤国际指数和预后的关系.在一定程度上使得淋巴瘤治疗的个体化更具新的内容.
我们认为,对于恶性淋巴瘤患者,首次治疗前应根据患者全身状况、病理类型、原发病变的部位、临床分期及肿瘤发展趋向等,制定一个中西医结合、局部与全身、扶正与祛邪有机配合的综合治疗计划.对于已经做过治疗的患者,也要根据患者的主客观条件,对既往治疗的反应,分析各个阶段的主要和次要矛盾进行综合治疗.多年的经验说明重视不同阶段的主要任务、分清主次和辨证论治是取得治疗成功的主要前提.
在肿瘤的综合治疗中我们一般的策略是:第1阶段是充分祛邪,最大限度地降低肿瘤负荷;第2阶段是将重点转移到骨髓和免疫功能的重建;第3阶段是再一次强化治疗使肿瘤残存细胞降到很少;第4阶段再转为提高免疫功能使病情巩固,这在淋巴瘤的治疗中十分重要(表4).自20世纪50年代以来,本病的治疗效果逐渐有了进步,近年来采用合理、有计划的综合治疗,疗效有了进一步的提高.hd 60%~80%可治愈,nhl50%以上可以长期缓解.这成为肿瘤学中一个十分令人鼓舞的领域.
在制定治疗方案时应考虑以下因素:
(1)患者的全身状况:恶性淋巴瘤的发展,与患者的抗病能力有密切关系.从祖国医学的角度,注意分辨患者的虚实,也是采取合适治疗的前提.
我国许多临床医务工作者从多年的临床实践中体会:重视患者的内因,在治疗前强调整体概念,治疗中注意保护患者自身的抗病能力,治疗后积极给以扶正治疗,调动、提高患者免疫功能,对于取得良好而稳定的疗效具有十分重要的意义.否则,不适当的治疗常可给患者机体带来损害.
(2)肿瘤的病理分类:理想的病理分类应能反映肿瘤细胞的增殖、分化程度和机体对于肿瘤生长的反应两方面.病理分类在一定程度上是目前决定治疗方案等的重要因素.前已述及hd的亚型不同临床发展规律不同,预后也都有一定的差异,在治疗安排上都应适当注意.
(3)临床分期:在现阶段临床分期仍是决定治疗方案特别是放疗的决定性因素之一.在临床上一个重要的任务是确定真正属于Ⅰ、Ⅱ期的病人及侵犯范围.这些病人可通过局部或区域性治疗治愈.
(4)原发部位:不同原发部位在一定程度上决定病理类型和对治疗的反应.例如由hiv感染引起的淋巴瘤很容易侵犯中枢神经系统,而原发的胃淋巴瘤相当多是malt,并且和幽门螺旋杆菌感染相关可以应用抗生素治疗,因此预后较好;
(5)肿瘤发展趋向:反映了肿瘤与机体之间的平衡关系.病人的细胞免疫功能状态,是目前受到重视的一个方面.有的患者虽属Ⅱ期,但发展迅速,即使可能手术也不应贸然进行,而应先开始放射或药物治疗,待肿瘤缩小后再考虑手术.
(6)有无巨块:有无巨块对hd的预后影响很大.肿块愈大,对化、放疗的反应愈差,而且较易残存耐药细胞成为复发的根源.
(7)血ldh和白细胞介素-2受体水平、肿瘤细胞mdr的表达等均可决定治疗的结果.
总之,如何安排“攻”、“补”是一个全面分析内因和外因的问题,而如何合理安排全身局部治疗,也要首先分析和认识对于患者来说究竟全身播散是主要矛盾,还是局部增长是主要问题.应该说相当多的淋巴瘤病人,特别是Ⅱ、Ⅳ期的病人,都有一定程度的免疫功能低下,应予注意.国内许多单位的经验是,既反对不考虑患者具体情况千篇一律地给予大面积照射,也不赞成不分青红皂白地“冲击”化疗;对于有全身播散的恶性淋巴瘤,先进行合并化疗,待病变局限后配合一定剂量的放疗,在治疗中和治疗后较长时间内给予中医扶正治疗,常可取得良好的治疗效果,对患者劳动能力的恢复也有裨益.
在制定综合治疗计划时,各科室密切协作,共同制定计划:首次治疗常常是能否取得良好疗效的关键,所以应当慎重讨论,至少应考虑到以下几方面:
①局部与全身治疗的合理应用:对于病变恶性程度较低又比较早期的病例,放射治疗可取得好的、甚至根治的效果;已有全身播散或晚期病例,应以药物治疗为主.hd倾向于侵犯邻近淋巴区,较少侵犯结外器官或组织,因之较大面积的淋巴区照射效果较好;nhl的扩散常有“跳站”现象,较易侵犯远处淋巴结或结外器官,因之大多需要全身性药物治疗.腹腔内尤其是消化道的nhl在可能时应争取手术切除,以后再配合其他治疗以减少梗阻或穿孔的可能性.
②祛邪与扶正相结合:在放疗或化疗后采用中西医结合的扶正治疗包括有效的生物治疗,有利于疗效的巩固和机体细胞免疫功能的恢复;在放疗或化疗中配合中药治疗可减轻毒性反应.治疗前强调整体观念;治疗中注意保护病人自身的抗病能力,避免不必要的过分治疗;治疗后积极调动、提高病人的免疫功能,这在恶性淋巴瘤的治疗中具有特殊的重要意义.
③诱导、巩固与加强治疗的序贯应用:根据肿瘤增殖动力学的观点,肿瘤细胞由1011减少到109,临床上即出现完全缓解,肿大的淋巴结基本消失,但若不采用巩固治疗,一定时间内将会出现复发.因此,在完全缓解后必须序贯采用巩固与加强治疗,而未达缓解的病人则应千方百计争取完全缓解,并对病人较长时间的观察与随访,以争取治愈.
④对具体问题进行具体分析:应根据病人的各方面情况对治疗计划加以调整.病情的发展趋向和机体状况应予特殊重视.目前对一些发展缓慢的hd不主张过分强烈的治疗,以免过分抑制病人的免疫功能;而对于发展急骤的病人则必须给以强烈治疗,以尽快争取完全缓解从而达到治愈.此外,对有上腔静脉压迫综合征、骨髓受侵的病人都应根据具体情况进行特殊处理.
2.治疗模式 淋巴瘤的治疗已经取得很大进步,在整个恶性肿瘤中疗效较好,治愈率也较高,但hd和nhl之间,特别是不同类型的nhl差别较大.一般认为nhl的治疗可根据一定原则.
3.几种恶性程度nhl的综合治疗方案 表6为淋巴结受侵为主的低、中高度恶性nhl的综合治疗的原则和方案,可供参考.
(二)预后
通过适当的治疗多数hd可能治愈.除了注意前述的治疗原则以外,应注意以下两方面:
1.复发病人的处理 对于初次治疗失败或治疗后复发的病人,应采取特殊的强化处理.这些病人的肿瘤细胞大都具有一定抗药性,甚至具有多药耐药基因(mdr)和p糖蛋白的表达.因此,选用互不交叉耐药的化疗如abvd方案及高剂量化疗加自体骨髓移植和粒细胞-集落刺激因子(g-csf)可取得较好的疗效.armitage等和carella等报道,这样治疗的病人可有35%~45%长期生存.造血干细胞输注也已取得一定结果,但远期疗效有待观察.目前认为,这样的治疗主要适用于第1次治疗缓解期不是1年的hd病人,不适于年迈、一般状况不佳、多处病变且对常规化疗抗拒的病人.
2.治疗的远期并发症 由于有效的治疗可使多数病人长期生存,化疗及(或)放疗的远期并发症值得注意.其中比较重要的有:
(1)急性粒细胞白血病(aml):发生于治疗后2~10年,可有多种分子生物学异常,特别是第5和第7染色体.目前一般认为:①单放射很少引起aml;②mopp 6周期治疗的病人在10年内发生aml的风险为1.5%~3.0%;③abvd单用也很少引起aml;④有些报告认为烷化剂与放疗有协同作用,美国nci统计在应用mopp方案治疗的hd病人中,14例发生aml,其中13例为合并放疗的病人.发生aml的风险在5年为3%,10年为10%,高峰为治疗后6年.这组hd病人aml的发生率为正常人的96倍.意大利米兰的报告单用mopp治疗的病人12年积累发生aml的占1.4%;mopp加放疗的为10.2%;先作放疗以后再用mopp解救的病人为15.5%.但最近的报告则说明这种协同效应并不明显.⑤hd病人治疗后10~12年,发生aml的风险恢复到正常.因之烷化剂如氮芥、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、亚硝脲类、丙卡巴肼(甲基苄肼)是主要引起aml的药物.
(2)nhl:长期生存的hd病人发生nhl已屡有报道.多数为中度恶性结外nhl,特别是原发于消化道b细胞nhl.我院1243例hd中有2例分别在治后6年和12年发生nhl.
(3)其他实体瘤:也有一定程度的增多,特别是照射区域如甲状腺癌等.由于hd和nhl的疾病类型和生物学行为不同,ann arbor分期法并不能准确反映nhl患者预后.治疗前nhl许多临床特征与患者的生存期密切相关,例如诊断时的年龄、全身(b)症状、体力、血清ldh、血清b2微球蛋白、淋巴结和结外累及部位的数量、肿瘤负荷以及是局限期还是进展期.反应肿瘤生长及侵袭能力的临床特征包括ldh、b2微球蛋白、分期、肿块大小、淋巴结和结外部位的数量、骨髓浸润等;体力、b症状表明患者对肿瘤的反应;反映患者对强烈化疗耐受能力的指标有体力、骨髓浸润和年龄.临床治疗前上述因素包括了就诊时肿瘤体积和肿瘤浸润程度,可成为患者的预后因素.
国际指标:美国、欧洲和加拿大开展的国际nhl预后因素研究,结果表明与生存期相关的临床特点包括年龄、ldh、体力、分期和结外病变部位的数目.
国际预后指标是根据上述特征,将具有不同死亡危险因素的患者分成不同的亚组(低度、低中度、高中度、高度).预计这4组5年生存率分别为73%、51%、43%和26%(表8).由于年轻和年老患者在治疗方案强度上可能有所不同,60岁或年轻的患者有可能被选入更强烈方案治疗组,所以对60岁或更年轻患者建立了年龄校正模型(年龄校正国际指标).年轻患者中,只有分期、ldh、体力与预后有关,将60岁以下的患者分为4个危险组,预计其5年生存率分别是83%、69%、46%、32%.国际预后指标不仅适用于侵袭性nhl,同时也适用于惰性淋巴瘤.
近年来,已发现肿瘤细胞增生、免疫表型、黏附分子表达和真核细胞异常的细胞学和分子学特性与生存期相关.这种新识别的生物学指标将有望最终取代临床特征,并对特异性亚群患者基础治疗有指导意义.
nhl的分子生物学特征是igh和tcr基因重排以及特异染色体易位.pcr技术检测特异基因重排或染色体易位的敏感性可达1/100万,因此可用于进一步评价淋巴系统肿瘤的微小残留病变(mdr),并对确定早期复发有帮助.md anderson肿瘤中心应用pcr技术研究滤泡型淋巴瘤患者的血液标本,发现治疗3~5个月内t(14;18)阴性的患者与阳性患者相比,生存率明显增高5年ffs,pcr(-)者为90%,pcr(+)者为40%,p=0.008.对200多例行自体骨髓移植接受体外净化骨髓的患者,分别在净化前后取骨髓标本进行pcr分析,114例存在t(14;18)易位,净化前这114例的骨髓标本:pcr为阳性,净化后57例pcr阴性,其中仅4例(7%)复发.而51例骨髓净化后pcr检查为阳性的患者中有26例(46%)复发.
虽然目前mrd的分子生物学检查尚未用于分期和治疗,但将来很有可能影响治疗策略.

患者在治疗期间避免生育;为了孩子的健康和家庭的幸福,也建议在治疗结束3年后再考虑生育,减少环境污染.

①尽可能减少感染,避免接触放射线和其他有害物质,尤其是对免疫功能有抑制作用的药物.
②适当锻炼,增强体质,提高自身的抗病能.

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