甲亢的治疗:
甲亢治疗的主要目的在于降低血中甲状腺激素的浓度,重新建立机体正常的代谢状态.目前控制甲亢征群的基本方法有3种:①抗甲状腺药物及辅助药物的治 疗;②放射性碘(131Ⅰ)治疗;③手术治疗.三者各有利弊,选择治疗方案前,必须慎重考虑患者的年龄、性别、病情、合并症等多种因素.
1.抗甲状腺药物(atd)的治疗 atd治疗目前在国内应用最广.它的优点在于剂量调整比较方便,价格低廉,无需特殊设备,治疗后持续性甲减的发生率低;缺点是疗程较长,停药后复发率高, 有时可产生较严重的药物副反应.
(1)药物种类:抗甲状腺药物主要为硫脲类衍生物;它又分为硫氧嘧啶类和咪唑类两种,前者有甲硫氧嘧啶(mtu)和丙硫氧嘧啶(ptu);后者有甲巯 咪唑即他巴唑和卡比马唑即甲亢平.目前国内使用最多的是丙硫氧嘧啶(ptu)和甲巯咪唑(他巴唑).
(2)药理作用机制:此类药物的作用机制还未完全阐明,目前认为主要是通过抑制甲状腺过氧化物酶的活性,起到阻止甲状腺激素合成的作用.大致通过 以下环节发挥作用:
①抑制甲状腺内碘与酪氨酸的结合,即抑制一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的形成.
②阻止碘化酪氨酸耦联成t3或t4.
③丙硫氧嘧啶(ptu)还能阻止外周组织中的t4向t3转化.这一作用与剂量成正相关性,当剂量大于600mg/d时比较明显.
④此组药物还可轻度抑制免疫球蛋白的生成,从而使甲状腺中的淋巴细胞减少,血循环中的trab下降.
(3)体内过程和作用:硫脲类药物口服后吸收迅速,20~30min即开始出现于血中,2h内浓度达高峰;可分布于全身各组织,但以甲状腺中的浓度最 高.此药能通过胎盘,妊娠时慎用;乳汁中的浓度也高,故哺乳期禁用;主要在肝脏代谢,约60%被破坏,部分结合葡萄糖醛酸后排出;代谢较快,作用时间不 长.丙硫氧嘧啶(ptu)在体内的半衰期仅为90s,甲巯咪唑(他巴唑)为6h,但血浆中的药物浓度与其作用的持续时间,关系并不密切,因为硫脲类药物是 在甲状腺内逐渐累积后发生效应的.
由于硫脲类药物只能抑制甲状腺激素的合成而不抑制其释放,故用药后只有等甲状腺内原已合成的激素逐渐释放、代谢以后才能发挥效能,所以通常在用药后 2~3周症状才开始好转.碘剂能增加甲状腺内激素的储量,故治疗早期用碘剂会延迟硫脲类药物起效的时间.使用硫脲类后由于甲状腺激素减少,血中tsh的浓 度会增高,因此有时会加重甲状腺肿大和突眼症.如硫脲类过量,可能引起甲减症状.
(4)适应证:
①青少年及儿童患者;
②轻、中度甲亢;
③妊娠妇女;
④甲状腺次全切除术后复发,又不适用于放射性131i治疗者;
⑤甲亢伴严重突眼者, 可先用小剂量治疗;
⑥做手术前或放射性131i治疗前的准备;
⑦因伴严重器质性疾病,如严重心脏病、出血性疾病,而不能手术者.
(5)剂量与疗程:硫脲类治疗的总疗程至少为2年,大致可分为3个阶段.
①初治阶段:初治剂量需根据病情而定.对于症状严重或甲状腺肿大明显者,剂量应偏大;症状较轻、tgab和tmab的滴度极高、突眼明显及合并妊娠 者,剂量应偏小.一般而言,对不同程度的患者,甲巯咪唑(thiamazole,tapazole,他巴唑)20~60mg/d;ptu 200~600mg/d较为适宜,均分3~4次服用.
初治阶段一般为1~3个月,症状常于2~3周开始缓解,如果服药3个月症状仍无改善时,应考虑加大剂量,并检查有无干扰因素,例如服药不规则,以及服 用碘剂、感染等应激情况.
多数患者经3个月治疗后,多食、多汗、烦躁等症状明显改善,体重渐增,但能否进入减量阶段仍需根据具体情况而定,下列条件可供参考;上述症状明显改 善,甲状腺开始缩小,颈部及心前区杂音减弱;ft4、tt4及t3均降至临界范围;在停用β受体阻滞剂的情况下,静卧时心率稳定在80次/s左右.
②减量阶段:符合上述条件进入减量阶段后,可将药物剂量减少1/3,减量后观察2~4周,若病情稳定则再递减1/3,并密切观察.减量不能过急,当 症状出现反跳时应适当回增剂量并稳定2~4周.
经1~3个月的减量后,若病情仍保持稳定,便开始进入维持量阶段,下列条件可供参考;甲亢的症状、体征基本恢复正常,并稳定至少2周;ft4、tt4 及t3均在正常范围;超敏tsh上升至正常范围;在停用β受体阻滞剂的情况下,日常生活时心率能稳定在85次/s以下.
③维持阶段:维持剂量的大小需根据个体情况而定,每个病人均可探索一个适合自己的剂量.患者可按照减量阶段的方法递减用药剂量,当减至某一剂量不能再 减时(否则就出现症状反跳),即为该患者的维持剂量.实践证明,多数患者的维持量为甲巯咪唑(他巴唑)2.5~10mg/d,ptu 25~100mg/d.维持阶段至少1年.
④停药:一般用药2年后才考虑停药,停药时须符合下列条件;各种症状、体征消失,病情稳定至少达1年;ft4,tt4,t3,超敏tsh等指标皆完全 恢复正常至少达1年;至少连续两次trab检测为阴性,两次的间隔期为3~6个月;平时所需的维持剂量甲巯咪唑(他巴 唑)<5mg/d,ptu<50mg/d.
在整个用药过程中应每隔2~3个月复查甲状腺激素的水平,除可用于判断疗效,还用于防止硫脲类过量引起的药物性甲减;若出现甲减应及时减量.经上述系 统性治疗后,多数患者能康复,但对于伴有各种并发症及病情较重的患者,必须根据具体病情综合治疗,此时医师的临床经验甚为重要.
(6)药物副反应:抗甲状腺药物最常见的副反应为皮疹、肝脏损害、粒细胞减少或缺乏症,其中以粒细胞缺乏症最易漏诊,危害极大.
①硫脲类药物对粒细胞的毒副作用:此项副作用的发生率较低,但后果严重.
a.粒细胞缺乏症:指中性粒细胞的绝对数<0.5×109/l.多发生在服药后4~16周,病情凶险,预后较差,故在服药期间必须定期随访白细 胞的计数和分类,初治阶段每周1~2次,3个月后每2周1次,并嘱患者在用药期间如有发热、喉痛、肌肉酸痛等症状,应马上复诊.一旦确诊为粒细胞缺乏症, 应立即予以严密消毒隔离,并用抗生素、促粒细胞生成药物、糖皮质激素等治疗.病情恢复后禁用硫脲类药物.
b.粒细胞减少症:较为常见.指白细胞数<3.5×109/l,或中性粒细胞<1.5×109/l.因为许多甲亢患者原来粒细胞就偏低, 经硫脲类药物治疗后,粒细胞可进一步降低,此时应严密监测血象,必要时可减少用药剂量或改用另一种制剂.在多数情况下,粒细胞降低仅为暂时性的,以后又能 回升;少数患者则会继续降低.一般情况下白细胞数<3.0×109/l,或中性粒细胞数<1.5×109/l时,应停药观察并采取必要措施. 待粒细胞回升后,尽量避免再用硫脲类.
②皮疹:部分患者在初治阶段可出现各种不同类型的皮疹,大多数轻微.一般情况下,不必停药,可与抗组胺药同服,如有较严重的剥脱性皮炎,必须停药并及 早采用糖皮质激素治疗
③药物的其他毒性反应:较少见,包括关节炎、肌痛、神经炎、眩晕、血小板减少、胆汁淤积性肝炎、脱发、毛发色素异常、味觉丧失、淋巴结和唾液腺肿大、 水肿、结节性多动脉炎、红斑狼疮样综合征、中毒性精神病等.
(7)其他辅助药物的治疗:
①肾上腺素β受体阻滞剂:目前β受体阻滞剂是甲亢治疗中应用最广泛的辅助药物,它虽然不能缩短甲亢的病程,但却能有效而迅速地控制高代谢征群,其中普 萘洛尔(心得安)最常用.普萘洛尔(心得安)不仅能有效地控制高代谢征群,还能通过抑制5'-单碘脱碘酶来阻止外周血中的t4向t3转化.用法是 20~90mg/d,分2~3次口服,剂量应根据患者的心率来调整.普萘洛尔不仅用于甲亢患者的长期辅助治疗,还广泛用于治疗甲亢危象、甲状腺的术前准备 和术中应激等.近来美托洛尔(倍他乐克)也较常用,此药亦能通过抑制单碘脱碘酶阻止t4向t3转化.此类药物对有支气管哮喘、心脏传导阻滞、充血性心力衰 竭等,以及甲亢妊娠分娩前的患者应慎用.
②甲状腺素片:关于使用抗甲状腺药物(atd)的同时是否可合用甲状腺素片,目前争议较大.反对者认为甲亢患者再服用甲状腺激素会加重病情;支持者认 为经抗甲状腺药物(atd)治疗后血中tsh的浓度逐渐回升,而tsh能加重突眼和甲状腺肿,因此少量服用甲状腺素片可抑制tsh回升的速度,防止突眼的 发生或恶化.另有报道称,合用甲状腺素片后甲亢的复发率比单用atd者低.笔者认为服用atd 2~3周后,加用小剂量的甲状腺激素是有必要的,开始可用左旋l-t4片25~50μg/d或干甲状腺素片20~40mg/d,以后随atd的减量而相应 的递减.虽然对是否合用甲状腺素片的争议较大,但遇到下列情况还是应当合并使用:
a.突眼明显者.
b.甲状腺明显肿大者.
c.胫骨前黏液性水肿者.
d.甲亢伴妊娠.
e.服用atd剂量较大者(甲巯咪唑>40mg/d或ptu>4mg/d).
③地塞米松:此药能在短期内迅速降低血中甲状腺激素的浓度,还能显著抑制外周血中的t4向t3转化,因此近年来认为是一种重要的辅助性药物.国内目前 应用较少.笔者认为对于病情较重的患者,短期内适当加用地塞米松能迅速改善症状.用法是2~8mg/d,分次口服,症状减轻后即减量.
④碳酸锂(lithium carbonate):此药原是抗躁狂药,因能轻度抑制甲状腺激素的释放,且有刺激骨髓生成粒细胞的作用,因而被用于甲亢.用量为 300~600mg/d,分3~4次给药.但由于碳酸锂的疗效较弱而副作用较大,近年已很少使用,目前只用于对硫脲类药物过敏的患者.
⑤碘剂:禁止长期单独用碘剂或与atd联合治疗甲亢,因为碘只能暂时性抑制甲状腺激素的释放,不能抑制其合成,所以使用碘剂不仅不能长期稳定地控制甲 亢,反而会妨碍atd的疗效.目前碘剂仅在下列情况时短期使用;甲状腺的术前准备:以便减少腺体充血;甲亢危象:在短期内抑制甲状腺激素的释放;做放射性 131i治疗后的辅助治疗.
(8)复发:抗甲状腺药物最大的缺点是疗程结束后甲亢易复发;用药疗程达3年的患者,复发率仍在50%以上,停药后复发的平均间隔期为1年.据统计疗 程越长,甲亢的复发率越小,故近年主张疗程不宜短于4年.甲亢复发常有诱因,如妊娠、用含碘造影剂或服含碘食物、精神刺激、感染、创伤等,其中以过量服用 含碘食物时最常见.
与复发有关的因素有:
①疗程中trab不易转阴或常有波动者,停药后复发率极高;
②伴有hlab5或drw阳性者易复发.因此对于有上述情况的患者多 主张疗程不少于5年,甚至终身用药.
甲亢复发后,如再用抗甲状腺药物治疗,病情仍可控制,但停药后常又复发,除非能终身服药,否则最好是改用手术或放射性131i治疗.
2.放射性131i治疗
自1942年hertz等用131i治疗甲亢以来,世界上已治疗约150万人,国内也已有8万人左右.由于这种方法简便、安全、经济、疗效好、复发率低, 目前在西方国家已成为治疗甲亢的主要方法.但此法属创伤性治疗,效果与手术相似,但易引发甲减,故必须慎重地选择病例.
(1)原理:甲状腺具有高度选择地摄取碘的功能,腺体内碘的含量较血清中大1000倍.131i的半衰期为8.04天,衰变时可放射出β及γ两种射 线,其中β射线占99%.131i被甲状腺摄取后,衰变时放出的β射线因能量低、射程短(约2~3mm),故基本上可完全被甲状腺组织所吸收,很少损伤周 围组织.131i在甲状腺内的有效半衰期为3.5~4.5天,因此大剂量的131i进入甲状腺后,可使甲状腺组织长期受β射线的集中照射而遭到破坏,从而 减少甲状腺激素的形成,达到治疗甲亢的目的.
(2)适应证与禁忌证:
①适应证:
a.中度的grayes病,年龄在25岁(甲状腺细胞的有丝分裂在18岁左右终止,因此25岁后诱发癌变的几率极小)以上.
b.经长期抗甲状腺药物治疗效果不佳,治疗后复发者,或对抗甲状腺药物过敏者.
c.手术后复发.
d.合并肝、心、肾等疾病不宜手术或术后复发或不愿手术者.
e.某些结节性高功能性甲亢.
f.长期服药、随访、治疗有困难者,如偏僻地区的人.
②绝对禁忌证:
a.妊娠、哺乳期的妇女.怀孕12周胎儿的甲状腺已有摄碘和合成激素的功能,也能对tsh起反应,所以131i可通过胎盘、乳汁引起胎儿、婴儿的甲状 腺组织受损.
b.年龄在20岁以下.
c.重度浸润性突眼.
③相对禁忌证:下列情况是否宜用131i治疗,争议较多.
a.结节性甲状腺肿.“冷结节”尤其是单发性“冷结节”时不宜用131Ⅰ治疗,而对自主性高功能性腺瘤或自主性多发性结节的效果尚佳.
b.白细胞或血小板过低.一般认为,当周围血中白细胞<2.5×109/l或中性粒细胞<1.5×109/l时,应禁用131i治疗,但 在国内,多数寻求13ii治疗的患者系抗甲状腺药物过敏者,存在白细胞或血小板过低的情况,因此对使用放射性碘治疗会有顾虑.但国外有人计算,服药后全身 血液及骨髓所吸收的辐射剂量分别约为1.6rad/mci和1.3rad/mci(治疗甲亢的有效吸收剂量一般为900zad/mci) (1gy=100rad;1ci=0.037tbq),此辐射剂量不致引起白细胞或血小板的变化,许多患者治疗后血象反而会有所改善.故目前认为,急需控 制甲亢的患者,只要其他条件允许,白细胞多于2.0×109/l或中性粒细胞多于1.0×109/l,即可用131i治疗.
c.重度甲亢.用131i治疗后可引起甲状腺滤泡壁坏死,使大量的甲状腺素进入血液,容易引起危象或急性心力衰竭,所以遇到重度患者时,最好先用抗甲 状腺药物控制症状.
d.甲状腺高度肿大者.服131i的早期阶段,压迫症状常不会去除,有些反而会因放射性炎症使甲状腺更肿大,压迫症状加重.
e.甲状腺自身抗体的滴度较高者.如果graves病患者血中的抗甲状腺球蛋白抗体(tgab)、抗甲状腺微粒体抗体(tmab)和抗甲状腺过氧化物 酶抗体(tpoab)的滴度较高,应尽量避免用131i治疗,因为治疗后甲减的发生率很高.
f.有严重肝、心、肾等脏器功能衰减或活动性肺结核者.虽然此类患者用131i治疗时需谨慎,但手术或抗甲状腺药物可能效果一般,且副作用更大,因此 目前认为用131i治疗可能更好
g.甲状腺摄131i后有效半衰期过短者.
(3)方法与剂量:
①治疗前的准备:患者停用影响甲状腺摄131i功能的药物及食物,如激素类、抗甲状腺药物,进行甲状腺摄131i率试验,估计甲状腺的重量.如甲状腺 最高摄131i率在30%以上,即可进行治疗.
治疗前应保持低碘饮食2周左右.心悸或甲亢症状明显的患者可给予普萘洛尔、镇静药等缓解症状.病情较重、甲状腺高度肿大或合并严重心脏病者,应尽量先 用抗甲状腺药物减轻症状.原用硫氧嘧啶类治疗者,应停药3~6天.因为此类药物能抑制碘化物在甲状腺内的有机化过程,故有利于131Ⅰ从甲状腺逸出.另 外,硫氧嘧啶类含有巯基,后者可降低甲状腺细胞对131Ⅰ的敏感性.
②剂量:通常以甲状腺的估计重量和最高吸131i率作为决定剂量的重要资料.总的来说,131i剂量越大,缓解率就越高,甲减的发生率也越高;反之, 疗效就较差.因此,能否准确掌握131i的治疗剂量是取得良好疗效、减少并发症的关键所在.另外,决定剂量时还应综合考虑下列因素:症状的严重程度、年 龄、甲状腺的大小及是否有结节、机体的反应性、抗甲状腺药物的服用史、甲状腺手术史等.
多数患者的给药量为每克甲状腺60~80μci,总剂量平均为7.1mci,国内多主张总剂量不超过15mci(1ci=0.037tbq).
常用下列公式来推算所需剂量:131i剂量(μci)=〔60~80μci/g×甲状腺估计重量(g)〕/〔甲状腺最高摄碘率(%)〕
③给药方法:临床症状不严重时,均采用1次口服法.较重者可采用两次给药法,以防止甲亢危象,即通常先给总剂量的2/3,间隔4~7天后如无反应,再 给另1/3.
④疗效:多数患者在服药后2~4周症状才减轻,甲状腺开始缩小,体重增加,3~4个月后约60%的病人甲状腺功能水平可达正常.患者能否一次性治愈, 与甲亢的病程和甲状腺的大小关系密切.据统计,国内的一次治愈率平均为65%左右,绝大多数为病程小于2年、甲状腺小于40g的患者;需3次以上治疗者不 到9%.
⑤重复治疗:真正需要重复131i治疗的患者不到15%.若患者仅有轻度症状,宜观察一段时期,必要时辅以小剂量的抗甲状腺药物,往往效果满意;部分 敏感性较差的患者可能数月后症状才开始缓解.因此原则上重复治疗应尽量向后延迟,当试用其他治疗方案无效时,再考虑第2次治疗.
经第1次治疗后,如无明显疗效,则至少间隔5~6个月后再进行第2疗程,第2疗程的剂量应较第1疗程增加30%~100%;如第1疗程有效,但又复 发,则第2疗程的剂量应较第1疗程增加25%;如第1疗程部分有效但未获痊愈,则在6~12个月后可根据当时情况进行第2疗程.
(4)并发症:口服131i后数小时,甲状腺发生肿胀,滤泡细胞出现空泡及胞核异常,数天后部分细胞死亡,这一时期甲状腺可有炎症变化;以后,滤泡细 胞分裂,甲状腺组织破坏,被结缔组织所替代,此时甲状腺的分泌功能受抑制,严重者可出现甲减.
临床上131i治疗后的并发症可分为早期和晚期两类.
①早期反应:一般发生在服药后2周内.
a.全身反应.少见,以消化道症状为主,如呕吐、食欲差,还可有皮疹、瘙痒,对症处理后多能缓解.
b.局部反应.常见,有颈部肿胀加重,有压迫感,系暂时的放射性甲状腺炎所致,持续1周后可望消退.
c.甲亢危象.见到极个别病情严重、准备不充分的患者,诱因常为精神刺激、感染,应予预防.
②晚期反应:
a.甲状腺功能减退症.是主要的晚期并发症;国内报告第1年的发生率为4.5%~5.4%,以后每年递增1%~2%;国外报告较高,首年发生率可达 19%,每年以2%~3%递增,10年后累计数为40%~80%,甚至有的报告指出,治疗后2~5年,90%以上的graves病患者需用甲状腺素替代治 疗.
131i治疗后甲减的发生率与用药剂量呈正比,另外有些其他因素也可增加甲减的发生率,例如甲亢病程短、甲状腺肿小、手术后复发(剂量不易估计)等.
b.致癌.致白血病、甲状腺癌等的推测已被基本否定;是否对未孕妇女有遗传危害,也无充分依据.
c.突眼恶化.绝大多数患者治疗后突眼症状减轻,恶化者很少.
3.手术治疗
甲亢患者的手术治疗主要是甲状腺次全切除术.
(1)手术指征:甲状腺明显肿大、结节性甲状腺肿、有恶变可能者、药物控制不佳,或有毒性反应停药后又复发者、长期服药而随访有困难者.
(2)禁忌证:以下情况不宜手术:病情轻,甲状腺肿大不明显,手术后复发,老年患者及兼有心、肝、肾疾病者,严重突眼者.
(3)术前准备:宜先用抗甲状腺药物控制甲亢症状,一般用药4~8周至甲亢症状控制、心率正常、t3和t4恢复正常.手术前2周,加用复方碘溶液,3 次/d,5~10滴/次,以减少甲状腺充血、肿胀,便于手术.也可用肾上腺素β受体阻滞剂普萘洛尔(心得安)作为术前准备.
(4)手术疗效及并发症:手术治疗后,大多数患者可获得痊愈,复发率很低.手术后可能并发出血、甲状腺危象、急性呼吸衰竭、喉返神经损伤、暂时性低血 糖、永久性甲状旁腺功能减退及甲减,后者在甲状腺破坏性抗体浓度高者较易发生.甲减的治疗:
1.甲状腺制剂终身替代治疗:早期轻型病例以口服甲状腺片或左旋甲状腺素为主.
2.对症治疗:中、晚期重型病例除口服甲状腺片或左旋甲状腺素外,需对症治疗如升压、给氧、输液、控制感染、控制心力衰竭等.
