【诊断检查】(一)用药史详细询问服药史,对发现药物性肝病的病因致关重要,因为病人常否认服用任何药物,对某些药物常被认为是无毒的而不被重视,但有时确是这些药物引起的,有些病人否认服用某些药物,如:地西泮、抗抑郁药等,这就增加了寻找病因的难度.对老年人记忆力差,服用药物较多者,较可靠的方法是寻找既往病历记录,从中仔细寻找致肝损害的药物.在筛选致病药物时,除首先考虑在肝病发病前服用的药物外,还要注意已停用的药物,同时要熟悉各种药物所致肝损害的类型及转归,这对及时正确诊断与治疗药物性肝病有很大帮助.例如对乙酰氨基酚、异烟肼、氟烷等可引起肝细胞损害,口服避孕药、雄激素及同化激素、氯丙嗪、地西泮、甲巯咪唑、甲苯磺丁脲等药物可引起肝内胆汁淤积.临床上当病人出现某种肝损害表现后,询问病史若最近1~4周内或更长时间曾服用过肝损药物,即提示存在药物性肝病可能,再进一步进行相关实验室检查,并与其他原因所致肝病相鉴别,可及时做出正确诊断,及时停药并做相应的治疗.(二)实验室检查1.急性药物性肝病:血清转氨酶(alt、ast)明显增高,凝血酶原时间延长及icg滞留,严重者可呈肝衰竭表现.2.慢性药物性肝病:血清转氨酶、胆红素、γ球蛋白、凝血酶原时间、磺溴酞钠(bsp)和icg异常、血清igg、igm增加,自身抗体和抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗红细胞抗体(抗人球蛋白试验)可呈阳性,并可找到le细胞.(三)肝病理学检查肝活体组织检查,可分为肝炎样改变、融合坏死、胆汁淤积、脂肪变性、肉芽肿(非干酪性)、血管病变、新生物(良恶性肿瘤)和其他相关病变如毛玻璃样变性、色素沉着,可见到各种急慢性肝损害类型,如见到病灶呈带状分布,门管区炎症伴大量嗜酸性粒细胞浸润及淤胆、肝细胞脂肪变性,则有助于药物性肝病的诊断.(四)其他检查有文献报道对过敏型药物性肝损伤可采用药物皮肤过敏试验帮助诊断亦可应用药物致敏的巨噬细胞(或白细胞)移动抑制验、淋巴母细胞转化试验,可部分获得阳性结果,但因其阳性率较低,临床应用价值不大.另有人推荐用小剂量有关药物做激发试验,在用药前后分别测定多种血清酶活性,如用药后连续多次测定均较用药前明显增高,则为阳性,可考虑为药物性肝病.但药物激发试验仅40%~60%阳性.另外,有些药物当重复给药时需较长的时间才出现肝损害,故激发试验阴性并不能完全排除药物性肝病.由于激发试验有一定危险性,易诱发严重的肝损害,故不可轻易采用.某些药物性肝病病例呈现免疫指标异常,血中可查到抗核抗体、抗线粒体抗体等自身抗体.(五)临床分型1、按病程长短分型 巴黎共识认为,根据病程长短,药物性肝损害可分为急性和慢性两型,前者的肝功能异常持续少于3个月,后者的肝功能异常持续超过3个月(应与“慢性肝病”区分,后者指有组织学异常).在我国,临床上一般以首次发病且肝功能异常持续在半年以内的肝损害划分为急性,发病2次以上或肝功能异常持续6个月以上者划分为慢性.2、按酶学损伤类型分型(1)肝细胞型①肝炎型:临床表现类似一般病毒性肝炎,黄疸出现前1~2 d有乏力、食欲缺乏、上腹部不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状.但病程中无发热,肝大,有压痛.严重病例可呈肝衰竭表现,可并发肝昏迷而死亡.生化检查:alt、ast明显增高,凝血酶原时间延长.②脂肪肝型:临床表现特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎.病人有感染的背景,一般连续用药3~5 d以上,出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝大、黄疸、肾功能减退,有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中毒.生化检查:转氨酶明显增高,血清胆红素一般低于17.1μmol/l,亦可高达51.3μmol/l.凝血酶原时间延长,偶有血糖过低,主要由于大剂量静脉滴注四环素引起,静脉注射门冬酰胺酶时亦可引起.本病预后差,如不及时停药,病死率很高.(2)肝内胆淤型①单纯胆淤型:临床表现为起病隐袭,常无前驱症状,发病时无发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多.黄疸轻,于停药后很快消失.生化检查:可见ast增高,黄疸出现前已有bsp滞留,碱性磷酸酶和胆固醇大多正常.②胆淤伴炎症:可有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹,随后出现黄疸,皮肤瘙痒,大便色浅,肝大并压痛,嗜酸性粒细胞增加.生化检查:胆红素、转氨酶、胆固醇及碱性磷酸酶均中高度升高.(3)混合型:有不少药物所致肝损害不易明确归类,表现为肝炎型,可伴有不同程度的胆淤.同时伴有肝外器官损害,如皮疹、淋巴结病变、骨髓和血象改变、心肌炎、间质性肾炎、关节炎等.(六)诊断标准中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组制定了药物相关性肝损伤的诊断及排除标准.1、诊断标准(1)有药物治疗与症状出现的时间规律性:初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5~90 d(提示),有特异质反应者潜伏期可<5 d="">90 d(可疑).停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15 d,出现胆汁淤积型肝损伤的潜伏期≤30 d(可疑).(2)有停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过:肝细胞损伤型的血清alt水平在8 d内下降>50%(高度提示),或30 d内下降≥50%;胆汁淤积型的血清alp或tb在180 d内下降≥50%(提示).(3)必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤.(4)再次用药反应阳性:再次用药后,迅速激发肝损伤,肝酶活性水平升高至少大于正常范围上限2倍以上.符合以上诊断标准的①+②+③,或前3项中有2项符合,加上第④项,均可确诊为药物性肝损伤.2、排除标准(1)不符合药物治疗与症状出现时间相一致的规律性.即服药前已出现肝损伤,或停药>15 d后发生的肝损伤,发生胆汁淤积型或混合性肝损伤>30 d(除慢代谢药物外).(2)停药后肝生化异常升高的指标不能迅速恢复.在肝细胞损伤型中,血清alt水平在30 d内下降<50%;在胆汁淤积型中,血清alp或tb水平在180 d内下降<50%.(3)有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据.如果具备第(3)项,且具备(1)(2)两项中的任何一项,则认为药物与肝损伤无相关性,可临床排除药物性肝损伤.3、疑似病例 主要包括下列两种状况.(1)用药与肝损伤之间存在合理的时间关系,但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态;(2)用药与发生肝损伤的时间关系评价没有达到相关性评价的提示水平,但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据.药物性肝病的诊断难点在于某些临床表现不典型的病例,如药物用于治疗的疾病本身会导致肝异常以及药物处方难以分析的病例.因此,诊断药物性肝病需仔细了解用药史,以往有无药物变态反应史或变态反应性疾病史.除用药史外,发现任何有关的变态反应,如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊断药物性肝病十分重要.