【临床表现】1.急性药物性肝病分为细胞中毒性病变,胆汁淤积性损害及混合型损害等.(1)细胞中毒性病变:①肝坏死最严重,由药物自身引起的常为区带状坏死,而由过敏体质损伤引起的表现为大块坏死;②肝细胞变性,一般为可逆性,但也可发展为肝硬化;③肝细胞脂肪变,常表现为区带状脂肪空泡;④磷脂贮积,肝细胞浆呈泡沫状;⑤炎症反应,主要为嗜酸粒细胞浸润.(2)胆汁淤积性肝损害:主要引起胆汁淤积,同时伴有肝细胞坏死及炎症,容易转变为慢性,甚至发展到肝硬化.(3)混合型损害:临床和病理兼有肝细胞损害和淤胆的表现.临床表现似一般病毒性肝炎,黄疸出现前1~2天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状,可无发热,但肝脏可肿大伴有压痛.2.慢性药物性肝病由长期应用药物的积累性肝损伤,主要表现为:①肝纤维化;②肝硬化;③慢性中度肝炎;④慢性胆汁淤积性肝内淤胆.临床上较多为缓慢发病,亦可呈急性起病(但病理上仍为慢性炎症),症状为乏力、厌食、上腹不适、肝区痛、黄疸、尿色深等、肝脾大常见、可有肝掌和蜘蛛痣、还可有肝外表现.3.药物性血管损伤(1)肝小静脉闭塞性疾患和肝静脉血栓.(2)肝紫斑病.4.肿瘤及其他(1)肝肿瘤:类固醇类避孕药与肝腺瘤及肝结节状增生有关.(2)毛玻璃状肝细胞可见于药物反应.分类:药物性肝损伤临床表现的轻重可因所用药物和病人个体差异性而出现较大差异,通常可分为三大类.第一类:以肝细胞损害为主,其临床表现与肝功能检查类似病毒性肝炎,有乏力、食欲缺乏、恶心、呕吐、呃逆、上腹不适及轻度黄疸等.体检可发现肝大,有压痛,肝功能检查为alt、ast轻度到中度升高,alp轻度升高.轻度可无症状而仅有转氨酶升高,重者可出现肝功能衰竭,甚至死亡.病毒性肝炎标志检查,如hbsag、hbv-dna、抗hav、抗hcv、hcv-rna、抗hdv、hdv dna、抗hev等,有助于药物性肝炎与病毒性肝炎的鉴别.第二类:以黄疸为主要表现,系药物致肝内胆汁淤积.如具有下列三项者,则可初步诊断为药物性胆汁淤积:①病前数天或数周、数月有连续或间断服用某种可能引起胆汁淤积的药物;②临床表现以黄疸、皮肤瘙痒、大便颜色变浅为主,可伴有药物变态反应现象(如发热、皮疹、关节疼痛),消化道症状及全身乏力较轻,黄疸加深时肝界不缩小反而增大,而病情并不加重;③血清alp或胆固醇明显增高,alt轻度至中度增高,血清胆红素轻度至显著增加,以结合胆红素增高为主,凝血酶原时间稍有延长.胆汁淤积型药物性肝病需与肝外阻塞性黄疸鉴别,除详细询问病史、依据各种变态反应外,还可用b超、ct、mri、逆行胰胆管造影等检查,以寻找有无肝外胆道阻塞的病因,必要时需做肝活体组织检查.第三类:临床表现介于上述两型之间,或兼有这两种类型的表现.如保泰松、异烟肼、对氨基水杨酸、苯妥英钠等既可引起肝实质细胞损害,又可伴有胆汁淤积,故此类肝损害为混合型.此外,有些药物尚可引起肝外表现,如氯丙嗪、氟烷等可引起发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等;水杨酸类、磺胺类可导致溶血性贫血及肾损害;四环素、保泰松可引起胃溃疡或胰腺炎等.水杨酸类、蛋白合成激素及巴比妥等可引起无症状性肝大,肝功能示正常或转氨酶轻度升高.

【诊断检查】(一)用药史详细询问服药史,对发现药物性肝病的病因致关重要,因为病人常否认服用任何药物,对某些药物常被认为是无毒的而不被重视,但有时确是这些药物引起的,有些病人否认服用某些药物,如:地西泮、抗抑郁药等,这就增加了寻找病因的难度.对老年人记忆力差,服用药物较多者,较可靠的方法是寻找既往病历记录,从中仔细寻找致肝损害的药物.在筛选致病药物时,除首先考虑在肝病发病前服用的药物外,还要注意已停用的药物,同时要熟悉各种药物所致肝损害的类型及转归,这对及时正确诊断与治疗药物性肝病有很大帮助.例如对乙酰氨基酚、异烟肼、氟烷等可引起肝细胞损害,口服避孕药、雄激素及同化激素、氯丙嗪、地西泮、甲巯咪唑、甲苯磺丁脲等药物可引起肝内胆汁淤积.临床上当病人出现某种肝损害表现后,询问病史若最近1~4周内或更长时间曾服用过肝损药物,即提示存在药物性肝病可能,再进一步进行相关实验室检查,并与其他原因所致肝病相鉴别,可及时做出正确诊断,及时停药并做相应的治疗.(二)实验室检查1.急性药物性肝病:血清转氨酶(alt、ast)明显增高,凝血酶原时间延长及icg滞留,严重者可呈肝衰竭表现.2.慢性药物性肝病:血清转氨酶、胆红素、γ球蛋白、凝血酶原时间、磺溴酞钠(bsp)和icg异常、血清igg、igm增加,自身抗体和抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗红细胞抗体(抗人球蛋白试验)可呈阳性,并可找到le细胞.(三)肝病理学检查肝活体组织检查,可分为肝炎样改变、融合坏死、胆汁淤积、脂肪变性、肉芽肿(非干酪性)、血管病变、新生物(良恶性肿瘤)和其他相关病变如毛玻璃样变性、色素沉着,可见到各种急慢性肝损害类型,如见到病灶呈带状分布,门管区炎症伴大量嗜酸性粒细胞浸润及淤胆、肝细胞脂肪变性,则有助于药物性肝病的诊断.(四)其他检查有文献报道对过敏型药物性肝损伤可采用药物皮肤过敏试验帮助诊断亦可应用药物致敏的巨噬细胞(或白细胞)移动抑制验、淋巴母细胞转化试验,可部分获得阳性结果,但因其阳性率较低,临床应用价值不大.另有人推荐用小剂量有关药物做激发试验,在用药前后分别测定多种血清酶活性,如用药后连续多次测定均较用药前明显增高,则为阳性,可考虑为药物性肝病.但药物激发试验仅40%~60%阳性.另外,有些药物当重复给药时需较长的时间才出现肝损害,故激发试验阴性并不能完全排除药物性肝病.由于激发试验有一定危险性,易诱发严重的肝损害,故不可轻易采用.某些药物性肝病病例呈现免疫指标异常,血中可查到抗核抗体、抗线粒体抗体等自身抗体.(五)临床分型1、按病程长短分型 巴黎共识认为,根据病程长短,药物性肝损害可分为急性和慢性两型,前者的肝功能异常持续少于3个月,后者的肝功能异常持续超过3个月(应与“慢性肝病”区分,后者指有组织学异常).在我国,临床上一般以首次发病且肝功能异常持续在半年以内的肝损害划分为急性,发病2次以上或肝功能异常持续6个月以上者划分为慢性.2、按酶学损伤类型分型(1)肝细胞型①肝炎型:临床表现类似一般病毒性肝炎,黄疸出现前1~2 d有乏力、食欲缺乏、上腹部不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状.但病程中无发热,肝大,有压痛.严重病例可呈肝衰竭表现,可并发肝昏迷而死亡.生化检查:alt、ast明显增高,凝血酶原时间延长.②脂肪肝型:临床表现特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎.病人有感染的背景,一般连续用药3~5 d以上,出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝大、黄疸、肾功能减退,有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中毒.生化检查:转氨酶明显增高,血清胆红素一般低于17.1μmol/l,亦可高达51.3μmol/l.凝血酶原时间延长,偶有血糖过低,主要由于大剂量静脉滴注四环素引起,静脉注射门冬酰胺酶时亦可引起.本病预后差,如不及时停药,病死率很高.(2)肝内胆淤型①单纯胆淤型:临床表现为起病隐袭,常无前驱症状,发病时无发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多.黄疸轻,于停药后很快消失.生化检查:可见ast增高,黄疸出现前已有bsp滞留,碱性磷酸酶和胆固醇大多正常.②胆淤伴炎症:可有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹,随后出现黄疸,皮肤瘙痒,大便色浅,肝大并压痛,嗜酸性粒细胞增加.生化检查:胆红素、转氨酶、胆固醇及碱性磷酸酶均中高度升高.(3)混合型:有不少药物所致肝损害不易明确归类,表现为肝炎型,可伴有不同程度的胆淤.同时伴有肝外器官损害,如皮疹、淋巴结病变、骨髓和血象改变、心肌炎、间质性肾炎、关节炎等.(六)诊断标准中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组制定了药物相关性肝损伤的诊断及排除标准.1、诊断标准(1)有药物治疗与症状出现的时间规律性:初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5~90 d(提示),有特异质反应者潜伏期可<5 d="">90 d(可疑).停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15 d,出现胆汁淤积型肝损伤的潜伏期≤30 d(可疑).(2)有停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过:肝细胞损伤型的血清alt水平在8 d内下降>50%(高度提示),或30 d内下降≥50%;胆汁淤积型的血清alp或tb在180 d内下降≥50%(提示).(3)必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤.(4)再次用药反应阳性:再次用药后,迅速激发肝损伤,肝酶活性水平升高至少大于正常范围上限2倍以上.符合以上诊断标准的①+②+③,或前3项中有2项符合,加上第④项,均可确诊为药物性肝损伤.2、排除标准(1)不符合药物治疗与症状出现时间相一致的规律性.即服药前已出现肝损伤,或停药>15 d后发生的肝损伤,发生胆汁淤积型或混合性肝损伤>30 d(除慢代谢药物外).(2)停药后肝生化异常升高的指标不能迅速恢复.在肝细胞损伤型中,血清alt水平在30 d内下降<50%;在胆汁淤积型中,血清alp或tb水平在180 d内下降<50%.(3)有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据.如果具备第(3)项,且具备(1)(2)两项中的任何一项,则认为药物与肝损伤无相关性,可临床排除药物性肝损伤.3、疑似病例 主要包括下列两种状况.(1)用药与肝损伤之间存在合理的时间关系,但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态;(2)用药与发生肝损伤的时间关系评价没有达到相关性评价的提示水平,但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据.药物性肝病的诊断难点在于某些临床表现不典型的病例,如药物用于治疗的疾病本身会导致肝异常以及药物处方难以分析的病例.因此,诊断药物性肝病需仔细了解用药史,以往有无药物变态反应史或变态反应性疾病史.除用药史外,发现任何有关的变态反应,如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊断药物性肝病十分重要.

药物性肝损伤的治疗概要:药物性肝损伤应立即停用有关或可疑的药物,必要时应进行洗胃、导泻、静脉滴注葡萄糖、利尿等.补充维生素c、维生素b及维生素e.治疗期间注意监测血压和血清钾、钠浓度.对重度药物性肝病有过敏现象的病人可用激素.肝功能衰竭的冶疗等.药物性肝损伤的详细治疗:【治疗】(一)停用致病药物一旦诊断为药物性肝病,应立即停用有关或可疑的药物,对化学结构相似的药物亦属禁忌.(二)加快药物排出视药物进入机体的方式、剂量、时间及速度,必要时应进行洗胃、导泻、静脉滴注葡萄糖、利尿等,特殊情况需行血液透析,以减少药物的吸收,促进药物的排泄.(三)一般治疗卧床休息,给予高热量、高蛋白饮食(无肝性脑病先兆时),补充维生素c、维生素b及维生素e,食欲差者可由静脉补充葡萄糖,同时注意维持水、电解质及酸碱平衡,加强药物排泄.(四)保肝治疗1、甘草酸类药物是临床常用的保肝药物,有复方甘草酸苷(40~60ml/d)、甘草酸二铵(50~150mg/d)及异甘草酸镁(100~200mg/d)等.各种甘草酸类药物作用机制基本一致,在体内经葡萄糖醛酸酶作用而生成的甘草次酸,具有保护肝细胞膜、抗炎、调节免疫、调节细胞色素p450酶系、解毒等作用.治疗期间注意监测血压和血清钾、钠浓度,如出现高血压、钠潴留和低血钾等,应减量或停药.2、硫普罗宁(凯西莱) 为含有活性巯基的甘氨酸衍生物,能稳定肝细胞膜、线粒体膜,是一种新型代谢改善解毒药,对药物所致的肝alt增高及蛋白倒置等有明显的纠正作用,对四氯化碳、乙醇、d-半乳糖胺所致小鼠急性肝损伤具有防治作用.一次0.2 g,1/d,连续4周.配制方法:临用前每支注射用硫普罗宁(0.1 g)先用5%的碳酸氢钠(ph=8.5)溶液2 ml溶解.再扩容至5%~10%的葡萄糖溶液或生理盐水250~500 ml中,按常规静脉滴注.3、促肝细胞生长素 能促进肝细胞dna合成、蛋白质合成和细胞分裂,从而起到促进肝细胞再生和修复的作用,对某些肿瘤细胞具有明显的抑制作用.将本品80~120 mg加入10%葡萄糖注射液中静脉滴注,l/d;或者每次40 mg肌内注射,2/d.4、前列腺素e可提高肝细胞内camp水平,从而抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏,可抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放tnf,从而保护肝细胞;可通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对dna合成的阻遏,促进肝细胞再生,并可拮抗血栓素,扩张小血管,改善肝、肾循环,降低肝肾综合征的发生率.5、复方丹参注射液该药能增加肝内血液供应,防止并减轻肝细胞变性、坏死,促进肝细胞再生;清除药物代谢过程中的氧自由基,从而减轻对肝脏的损害;调节体液和细胞免疫,消除药物引起的变态反应性肝损害.6、还原型谷胱甘肽 补充外源性gsh,可以防止细胞内gsh的耗竭,并可与反应代谢物结合,促进其从尿中排泄,因此,gsh具有抗自由基、保护肝细胞膜和细胞内含巯基酶的活性及重要蛋白质的功能,作为一种护肝解毒药,可用于各种肝病的辅助治疗.一般病例可给予静脉滴注600~l 200 mg/d,2~4周为1个疗程.7、维生素c和维生素e是两种天然的抗氧化药,在gsh的参与下,发挥其抗氧化作用.对药物所致的急性肝损害,在应用gsh基础上,可用大量维生素c静脉滴注,有助于gsh的解毒作用.轻症病人可口服维生素c和维生素e,异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素b静脉滴注治疗.(五)对症及支持疗法能量合剂由atp、辅酶a、门冬氨酸钾镁(或10%氯化钾溶液)、肌苷及维生素c等组成,有助于肝细胞的修复,促进gsh的合成,增强肝细胞对肝毒物的解毒作用.重症不能进食者可静脉输液,输注血浆、清蛋白以加强支持治疗等.有出血倾向时可补充维生素k.(六)退黄治疗1、考来烯胺(消胆胺) 服用考来烯胺(阴离子的交换树酯),以置换胆酸而阻断“肠肝循环”,减少胆酸的再吸收,能明显地降低血中胆酸盐浓度,有良好的消除瘙痒作用.常用剂量30mg,早晚各服1次.2、s-腺苷蛋氨酸(思美泰) 腺苷蛋氨酸一方面通过转甲基化作用改善细胞膜流动性、增强na+k+-atp酶活性、直接增加胆汁酸的运输,从而消除胆汁淤积;另一方面通过转硫化作用生成胱氨酸、生磺酸、谷胱甘肽(gsh)和硫酸盐而抗自由基和解毒.用法:①初始治疗每天1 000~2 000 mg,静脉滴注、静脉推注或肌内注射,共2~4周;②维持治疗每次500 mg,每天500~l 000 mg,口服.3、熊去氧胆酸有稳定细胞膜、免疫抑制及对保护线粒体的作用,同时有明显的利胆作用,可用于药物性肝病.4、门冬氨酸钾镁参与体内三羧酸循环及鸟氨酸循环,促进氨的代谢,对于高胆红素血症有较好的退黄作用.10~20 ml加入5%或10%葡萄糖注射液250~500 ml中缓慢静脉滴注1/d,重症黄疸病人可2/d.5、苯巴比妥苯巴比妥有利于肝细胞内运载蛋白y和z的生成,使间接胆红素转变为直接胆红素,改善胆汁代谢,用于有淤胆的病人.6、中药茵栀黄注射液或者苦黄注射液20~40 ml加入5%~10%葡萄糖注射液500 ml中稀释后静脉滴注,1/d.(七)激素对轻度、中度的药物性肝损伤一般不主张应用激素,对重度药物性肝病有过敏现象的病人,可适量应用.肾上腺皮质激素治疗,待病情改善后逐渐减量,可连用2~4周.(八)特殊解毒药根据导致肝损害的药物选用特殊解毒药,如对乙酰氨基酚引起的肝中毒可用n乙酰半胱氨酸解毒.用法:初次口服140 mg/kg,以后每4小时口服70 mg/kg,共72 h.或首次静脉滴注150 mg/kg加入5%葡萄糖液250 ml内15 min静脉滴注完;然后以50 mg/kg加入葡萄糖液500 ml,4 h内静脉滴注完;最后100 mg/kg加入葡萄糖液500 ml内16 h静脉滴注完.20 h总剂量为300’nag/kg左右.服用对乙酰氨基酚后24 h内接受n-乙酰半胱氨酸治疗者效果最显著.异烟肼引起的肝损害可用大剂量维生素b6治疗.(九)肝功能衰竭的冶疗出现急性肝功能衰竭时,治疗原则基本同暴发性肝炎,即维持水、电解质及热量平衡,促进肝细胞再生(如静脉输注鲜血及清蛋白、胰高糖素一胰岛素疗法、促肝细胞生长素、前列腺e,,补充生理性代谢物质atp、辅酶a等)、改善微循环、控制出血、纠正氨基酸代谢紊乱、预防及控制继发性感染、预防及治疗肾功能不全,可用人工肝装置或人工肾,必要时行肝移植手术.