常见症状:气紧、皮肤瘙痒、心悸
【临床表现】
由于药物反应可累及到各个系统和器官,范围广,有全身的亦有局部的.本节只讨论部分典型的药疹和少数特殊类型的药物反应.
(一)变应性药疹 这是药疹中种类最多且最常见的一种类型.根据其潜伏期、发生发展情况、皮疹表现及转归等,至少可分为10多个亚型,如固定性红斑、猩红热样红斑、麻疹样红斑、荨麻疹样、多形红斑样、结节红斑要、玫瑰糠疹样、紫癜形及大疱性表皮坏死松解形等.它们具有下列一些共同点:①有一定潜伏期,一般为4~20日,平均7~8日,如已被致敏,再次用同样药物,常在24小时,平均7~8小时内即可发病.最短者仅数分钟,迟者亦不超过72小时;②多数起病突然,可先有畏寒、不适、发热等前驱症状;③皮疹发生发展,除固定红斑外,照例呈泛发性和对称性分布;④常伴轻重不一的全身性反应,轻者可有不明显,重者可头痛、寒战、高热等;⑤病程有一定自限性,轻者在一周左右,重者亦不超过一月;⑥除在疱性表皮坏死松解形预后严重外,余均较好.以下分别介绍几种有代表性的亚型.
1.固定性红斑(固定疹) 是药疹中最常见的一种,据统计占药疹的22%~44%,本科909例药疹中有318例为本形,占34.98%.常见的致病药物为磺胺类(以长效磺胺占首位)、解热镇痛药、四环素类及镇静水肿性斑片,圆形或椭圆形,边缘清楚,重者斑上有一至数个水疱或大疱.红斑数一至数片不等,分布不对称.可发生在任何部位,常好发于口唇及外生殖器等皮肤粘膜交界处,常因磨擦引起糜烂.如复发,通常仍在原处发作,与前一次留下的色素斑完全或部分重叠,且常较前一次扩大、增多.皮损局部可伴瘙痒,皮损广泛者间有不同程度的发热.红斑消退后常留下明日煌紫褐色色素斑,多年不退尽,具有诊断价值.少数不带紫色的水肿性红斑,则消退快,且可不留痕迹.个别病例可伴发多形红斑样、荨麻疹样或麻疹样红斑.
2.猩红热样红斑 皮疹发生突然,常伴以寒战、发热(38℃以上)、头痛、全身不适等.皮疹开始为大、小片红斑,从面颈、躯干、上肢向下肢发展,24小时即可遍布全身,分布对称,呈水肿性、鲜红色,压之可退色.以后皮疹增多扩大,相互融合,可累及整个皮肤,酷似猩红热.但患者一般情况良好,而无猩红热的其他表现.皮疹发展至高潮后,红肿渐消,继以大片脱屑,体温之后鳞屑即逐渐变薄变细变少,似糠秕状,皮肤恢复正常,全病程不超过一个月,一般无内脏损害.若皮疹象麻疹,则称玫瑰糠疹形药疹;余类推.
3.重症多形红斑(stevens-johnso syndrome) 此系严重的大疱性多形红斑,除皮肤损害外,眼、口、外生殖器等出现严重的粘膜损害,有明显糜、渗出.常伴寒战、高热.亦可并发支气管炎、肺炎、胸腔积液及肾脏损害.眼损害可导致失明.罹患该型药疹者儿童多见.但必须指出,本症候群有时并非药物所引起.
4.大疱性表皮坏死松解形药疹 这是我们1958年在国内首次见到的一种药疹类型,临床上比较少见,但相当严重.起病急,皮疹于2~3日内遍及全身.初为鲜红或紫红色斑.有时起病时呈多形红斑样,以后增多扩大,融合成棕红色大片.严重者粘膜同时累及,可谓体无完肤.大片上出现松弛性大疱,形成很多平行的 3~10cm长的皱褶,可以从一处推动到另一处.表皮极细薄,稍擦即破,显示明显的棘层松解现象.全身常伴40℃左右的高热.重者可同时或先后累及胃、肠道、肝、肾、心、脑等脏器.曾见一例因本病死亡患者,其鼻饲管壁上密布脱落的粘膜.病程有一定自限性,皮疹常于2~4周后开始消退.如发生严重并发症或某些重要脏器的严重受累,或因处理不当可于2周左右死亡.
血液白细胞总数多在10×109/l(10000/mm3)以上,中性粒细胞约80%,嗜酸闰细胞绝对计数为0或很低.重症死亡病例病理解剖发现:①表皮显著萎缩,棘层细胞只有1~2层甚至全消失,细胞间和细胞内水肿,真皮充血水肿,有围管小圆细胞浸润,胶原纤维破碎变怀.口腔粘膜病变与皮肤相似.②淋巴结肿大,髓质增生,内皮粘膜增生肿大,皮质滤泡萎缩.③肝切面黄红相间,可见瘀血,和肝细胞变怀.镜检示脚步上叶中央严重瘀血,残留肝细胞脂变、离解;肝实质与汇管而分界不清,有的肝细胞边界模糊不清,有的坏死溶解而被吸收.④肾切面肿胀,包膜外翻.镜检示血管充血,曲管浊肿,皮质间质内有淋巴细胞、单核细胞为主形成的灶性浸润.⑤脑灰质神经细胞呈各种变性,枕叶神经细胞呈水样变性、肿胀,间有卫星细胞现象.基底核及小胶质细胞灶样增生.⑥心肌有间质性水肿和弥漫性轻度不圆细胞浸润.
大疱性表皮坏松解形药疹与lyell(1956年)报告的中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)有不少相似这处,后者皮损似烫伤样,不一定有大疱,局部疼痛明显,无明显内脏损害,且常复发.但也有人认为二者可能是同一疾病.
(二)其他类型药疹及药物反应 病因尚未完全明确.类型较多,兹择其要者分述如下:
1.全身剥脱性皮炎型 是药疹中比较严重的类型之一,其严重性仅次于大疱性表皮坏死松解形药疹,在未用皮质类固醇年代,其病死率很高.由于引起此型药疹的用药剂量较大或疗程较长,故可能在变应性反应基础上合并有一定的毒性反应.
本型药疹不常见,据我科不完全统计,1949~1958年的909例药疹中占2.53%,1959~1975年418例住院药疹中本型占7.9%.1983~1992年收治的104例重症药疹中本型药疹有23例,占22%.由于病情严重,若不及时抢救.可导致死亡.
本症的特点是潜伏期长,常在20~20日以上;病程长,一般至少在一个月以上.整个病程发展可分为4个阶段:①前驱期,表现为短暂性皮疹,如局限于胸、腹或股部的对称性红斑,自觉瘙痒,或伴发热,此为警告症状,若此时即停药可能避免发病.②发疹期,可缓慢地逐渐从面部向下发展,或开始为急性发作,以后路以疹或快或慢地波及全身.在皮疹发作处于高潮时,全身皮肤鲜红肿胀,面部水肿显著,常有溢液结痂,伴畏寒与发热.部分患者可出现肝、肾、心等内脏损害.周围血象白细胞总数多增高,一般在15×109~20×109/l(15000~20000/mm3)之间.③剥脱期,这是本症的特征性表现.皮疹红肿开始消退,继而呈鱼鳞状至大片形脱屑,鳞屑晨可布满床单、手如戴破手套,足如穿破袜子,并且反复脱落,持续可达一至数月之久.头发、指(趾)甲亦常同时脱落.④ 恢复期,鱼鳞状脱屑变或糠秕状,继而逐渐消失,皮肤恢复正常.自应用皮质类固醇后,病程可以显著缩短,预后亦大大改观.
2.短程锑剂皮炎型 这是50年代我国采用酒古酸锑钾静脉注射短程治疗日本血吸虫病时所见的一种轻型毒性皮炎.其特点为:①患病率高,一般在30% ~40%以上,有的可高达60%~70%;②潜伏期短,均在开始治疗后2~3日内发病;③均在锑剂用量达到0.3g后发疹;④夏季多见;⑤皮疹对称分布于面、颈、手背和手指伸面,偶见于胸腹部,酷似痱子,密集而不融合,炎症反应轻微,自觉微痒或烧灼感,个别有发热等全身症状;⑥病程具自限性,即使不停药,皮疹亦大多于3~5日内自行消失,伴以糠秕样脱屑;⑦再治偶有复发.未见任何并发症和后遗症.组织化学检查发现皮疹与正常皮肤含锑量无甚差异(均约 2.5μg/dl).组织病理似接触性皮炎,无特异性.
3.乳头状增生型 多由于长期服用左碘、溴剂等引起.潜伏期常大一月左右.我们曾见2例,在全身红斑形药疹的基础上出现散在分布,不甚规则,显著高出皮面,约3~4cm,直径的蕈样乳头状增殖性肉芽肿,触之相当坚实,主要发生于躯干部.对症治疗后逐渐消退,全程约3周.
4.红斑狼疮样反应 自60年代初期发现肼屈嗪可以引起红斑狼疮样反应后,迄今已知道有50多种药物诸如青霉素、普鲁卡因胺、异烟肼、对氨基水杨酸、保泰松、甲基硫氧嘧啶、利血平、灭滴灵及口服避孕药物等,可引起这类反应.临床上主要表现为多关节痛、肌痛、多浆膜炎、肺部症状、发热、肝脾和淋巴结肿大、肢端发绀和皮疹等.本症与真正的红斑狼疮不同之处在于发热、管型尿、血尿和氮质嗪引起的,在症状消失后,实验室阳性可持续存在数月以至数年.
5.真菌病型反应 由于大量抗生素、皮质类固醇和免疫抑制剂的应用,常引起体内环境平衡扰乱和菌群失调,出现真菌病例反应,表现为白念珠菌、?菌或皮肤癣菌感染,前两者可有胃肠道、肺或其他内脏感染,可同时累及多个脏器.生前应用免疫抑制剂者尸解中发现严重的全身性真菌感染并非少见.值得注意的是一部分患皮肤癣菌病者,由于上述药物的应用,癣病皮损范围变得更加广泛,且不易治疗,即使治愈亦易复发,造成癣病防治上的困难.
6.皮质类固醇型反应 若激素应用的剂量较大,时间较久,常可引起多种不良反应,甚至招致死亡.它引起的副作用主要有:①继发性细菌或真菌感染:最多见;②胃肠道:“类固醇溃疡”,甚至并发出血、穿孔;③中枢神经系统:欣快、易激动、头晕、头痛、失眠等;④心血管系统:心悸、血压升高、血栓形成、心律不剂等;⑤内分泌系统:柯兴样症候群、骨质疏松、糖尿症、皮质功能减退及儿童生长发育抑制等;⑥皮肤:痤疮、多毛、毛细血管扩张、瘀斑、皮肤萎缩等;⑦眼:视力模糊、眼压增高、白内障及青光眼等.
近年来,随着新药大量涌现,80年代有人提出了“新药疹”的概念,使人们对药物反应有了进一步认识.几乎所有新药均可引起各种不同的药物反应.β-内酰胺类抗生素种类繁多,各种头孢菌素类与青霉素类均可引起斑疹或斑丘类皮疹.细胞毒药物可引起脱发、荨麻疹、毒性青皮坏死、光敏性皮炎及口腔炎等.抗风湿新药的种类也较多,可引起光敏性皮炎、荨麻疹、紫癜、斑丘疹及口腔炎.利福平、d-青毒胺及硫甲丙脯酸(captopril)可引起斑丘疹、荨麻疹及红斑性天疱疮(落叶型).β-阻滞剂如何普洛称(心得舒,alprenolol)、氧烯洛尔(心得平,oxprenolol)、普萘洛尔(心得安, proproanolol)等长期应用后可出现银屑病样皮疹,部分患者伴掌跖角化过度,还可引起湿疹、苔藓样疹和其他类型性多毛症,还可逆转男性型脱发、也可引起stevens-johnson综合征.
【诊断】
鉴于药物反应范围广泛,表现复杂,且多于特异性,要确定诊断有时比较困难.对于药疹的诊断,目前仍以临床病史为主要依据,再结合皮疹表现和实验室检查,并除外其他疾病的可能性,进行综合分析判断.
实验室检查方面,发皮肤划痕、皮内试验常以检测患者对青霉素或碘化物有无敏感性,对防止过敏性休克反应有一定价值,但对预防药疹的发生意义不大.体外试验以淋巴细胞转化试验及放射变应原吸附试验(radioallergosorbernt test,rast)等已用于致敏原的检测,但仅对部分药物可靠,在有条件情况下可采用,有一定参考价值.
