(一)治疗
血栓栓塞性疾病是当前危害人类健康,导致病死率最高的原因之一,如心肌梗死、脑血栓形成、深静脉血栓形成、脑栓塞、肺栓塞等.此外,血栓形成是许多疾病发病机制中涉及的一种重要病理过程.因此,预防血栓形成,治疗血栓形成,将已形成的血栓溶解,已成为当前临床上重要的防治方法.其中,抗凝治疗是首要的方法.
1.抗凝疗法
(1)肝素:肝素是常用的抗凝剂,是一种高度硫酸化的葡萄糖胺聚糖.肝素广泛存在于哺乳动物的组织中,肥大细胞是其主要的产生部位.药用肝素的主要来源是牛肺及猪肠黏膜.临床上用的肝素称为未经级分的肝素(unfraction heparin,ufh),因它是由相对分子质量不一的成分所组成的混合物,相对分子量介于0.3万~3万,也称为标准肝素(sh),药物名称为肝素钠.
①肝素的作用:
a.抗凝作用:肝素能延缓和阻止纤维蛋白形成.
a.抗凝血酶作用:肝素需要有辅因子才能发挥抗凝作用,最重要的辅因子是抗凝血酶Ⅲ(at-Ⅲ).肝素与at-Ⅲ的赖氨酸反应中心结合,使其构形改变,精氨酸反应中心易与凝血酶的丝氨酸活性中心结合,将凝血酶灭活.形成的at-Ⅲ-肝素-凝血酶复合物上的肝素可以脱落,再被利用.
b.中和活化的因子Ⅺa、Ⅹa、Ⅸa.
b.其他作用:促纤维蛋白溶解作用、降低血黏度、抑制补体激活等.
②药代动力学:一次静脉注射肝素通过饱和清除机制,在血浆中起始有一快速消失期,然后逐步升高,平均半衰期为60min,一次大量注射,肝素有立即抗凝作用,根据不同剂量,这种抗凝作用可持续2~6h.皮下注射5000u/12h,其生物效应只有20%~30%,若将剂量增高到1.75万u/12h,则其作用可达90%,注射后3~4h血浆肝素浓度达高峰,作用可维持12h.
③适应证:
a.防栓:
a.预防外科大手术后,尤其是腹部和下肢骨科手术后需要长期卧床、循环障碍、容易并发下肢静脉血栓形成或有血栓前状态的患者.
b.体外循环、心脏直视手术、人工肾血液透析防止血液凝固.
b.治栓静脉、动脉血栓形成,肺血栓栓塞症急性发作时,弥散性血管内凝血,急进性肾小球肾炎等.
④禁忌证:脑外科手术、活动性溃疡病,严重高血压,脑出血,出血性疾病,严重心、肾、肝功能不全,恶病质,妊娠,产后,活动性肺结核,细菌性心内膜炎.
⑤用法和剂量:
a.中小剂量:成人1万~1.5万u/d,每次5000u,每8~12小时 1次,皮下注射.腹部、妇产科、骨外科、胸外科手术后应用小剂量肝素,术后静脉血栓形成并发症明显减少.一般在术前2h注射.
b.标准剂量:适用于活动的深静脉血栓形成、肺梗死.每4~8小时静脉注射0.5万~1万u,或首次0.5万~1万u,静脉注射,以后每24小时 500~600u/kg,静脉滴注,血浆肝素水平需达0.2~0.4u/ml.
c.极大剂量:主要用于治疗急性大块肺梗死,且只用于起病后24h内,成人剂量可达6万u/d,分次每4~6小时注射1次,24~48h后减量.
d.血透疗法时肝素抗凝:首次用量50~80u/kg,透析开始前10min 1次静脉注射,以后500~1000u/h,从动脉端注入.
⑥疗程:一般不宜过长.预防用肝素5~7d.如需要长期抗凝预防,宜过渡到口服抗凝药或使用低分子量肝素.
⑦监测方法:为了避免用肝素过量引起的出血并发症,应定时测定下列指标之一.
a.凝血时间(试管法):使凝血时间保持在正常的1倍,即16~24min.
b.活化的部分凝血活酶时间(aptt):不应超过正常的1.5~2.5倍.正常为32~43s.
c.抗因子Ⅹa试验(heptest):需较正常延长4.5倍.
⑧不良反应:
a.变态反应:表现为轻度支气管痉挛、流泪、荨麻疹、鼻炎等.一般是由于肝素制剂不纯所致.应用纯化的制剂,发生率<1%.
b.出血:发生率8%~33%不等.轻者黏膜渗血,重则可引起颅内、胸腔内、胃肠道和泌尿道出血.髂腰肌、腹直肌或腹膜后也可出血.出血的原因除与剂量过大有关外,其他因素如老年、心衰、肝功能障碍等.
c.血小板减少:可分为两类:a.一过性血小板减少,可能是肝素引起血小板一过性聚集,停滞在某些区域.血小板中度减少,常在数小时内恢复到原来水平.b.持久性血小板减少.可以中度减少,发生在使用肝素5~7天后,血小板降至原水平的40%左右.停药后1~5天,可以恢复正常.另一种血小板严重减少,伴血栓形成,发生率0.4%~0.5%.动脉血栓栓塞多于静脉血栓形成.常累及肢端和脑血管,病死率可达25%.停药后可以恢复.
d.其他:骨质疏松、阴茎异常勃起、血浆at-Ⅲ下降等.
(2)低分子肝素:目前由不同厂商和不同方法制备的低分子量肝素至少有10种以上.
①药理作用:各种低分子量肝素的结构、电荷密度、去硫酸,与at-Ⅲ、hc-Ⅱ、纤维蛋白、血小板因子Ⅳ、富含组氨酸糖蛋白结合以及被鱼精蛋白中和的作用不尽相同.但它们的共同作用特点是:a.抗因子Ⅹa的作用强于抗凝血酶;b.皮下注射有效性达80%~100%;c.3~4h血中浓度可达高峰,生物作用半衰期3~5h.
②适应证:基本上同ufh,主要用于预防外科手术后静脉血栓形成.也可用于预防血透、溶栓疗法后再闭塞,血管成形术、心血管、房颤等引起的血管闭塞.
③用法和剂量:每天只需皮下注射1次.根据并发血栓形成的危险程度,预防用药,替地肝素(tedelparin)的剂量为2500~5000u/d,那屈肝素钙(弗希肝素)为40~60u/(kg·d),依诺肝素钠20~40mg/d.治疗用量,三者分别为每12小时 100u/kg,100u/kg,1mg/kg.
④效果:普外和髋关节手术后深静脉血栓形成发生率低分子量肝素较ufh为低.从ufh的2.7%~42%,降至2.8%~30%,但也有相反的报道.最大优点是只要每天皮下注射1次.
⑤监测方法:抗因子Ⅹa试验(heptest)检测抗x a活性.正常毛细血管血凝固时间为7.7~15.7 s [(10.4±1.3)s].一般须将heptest延长至正常的4~5倍,可达到治疗效果.
(3)非肝素糖胺聚糖类抗凝剂:
①低分子量类肝素[氨基葡聚糖(danaparoid,orgaran)]:预防外科手术后血栓形成,剂量1000u静脉注射,继而皮下注射750u,2次/d,14天为1个疗程.
②海参制剂:
a.刺参酸性黏多糖:抗凝作用不依赖at-Ⅲ.治疗深静脉血栓、弥散性血管内凝血、肾小球疾病,有效率82.6%.剂量20~40mg,肌内注射,每8~12小时1次,疗程随病情和效果而定.
b.玉足海参酸性黏多糖:用于治疗陈旧性心肌梗死、脑血栓形成恢复期,服用后apit、pt、tt延长,剂量为每次20~40mg,口服.剂量过大(100mg/次),长期服用,可引起肝、肾损害.
(4)香豆素和茚二酮类抗凝剂:因口服给药,又名口服抗凝剂,其中常用的有双香豆素(dicoumarol)、双香豆乙酯(双香豆素乙酯;新双香豆素)、环香豆素(eyeloeoumarol)、华法林(warfarin,苄丙酮香豆素钠)、醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝).
①药理作用:口服抗凝剂的主要作用是抑制肝脏合成具有活性的凝血因子——凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,抗凝因子-蛋白c(pc),蛋白s(ps)和其他蛋白质(蛋白z及骨钙素ostenocalcin).当这些蛋白质在肝细胞的核蛋白体内合成时,还是一些前体,这些前体必须通过n端的谷氨酸羧基化,才具有生物活性.谷氨酰残基羧基化时,需要c02、o2及依赖于维生素k的羧基化酶.维生素k必须从还原的维生素k(khz)在微粒体内的环氧酶作用下转化为环氧维生素k(ko).肝的微粒体内有两种环氧维生素k还原酶(二硫连锁维生素k环氧酶还原酶,二硫连锁维生素k醌还原酶),这两种还原酶将ko还原为kh2,使其再参与依赖维生素k蛋白谷氨酰残基的羧基化.香豆素类抗凝剂的作用,是抑制这些还原酶,使ko不能还原,阻断了维生素k的再循环.羧基化酶的活性因而受到阻遏,使谷氨酸的羧基化发生障碍,不能形成有活性的依赖维生素k蛋白质.
②剂量及用法:目前国内常用的口服抗凝剂有华法林及醋硝香豆素.华法林半衰期30~50h,个体差异大,起效较慢,故开始治疗的4~5天,需要使用肝素,剂量一般开始为5mg,以后根据最佳pt延长时间或inr(国际标化比率),调整剂量,维持量一般为2mg.若华法林剂量超过15~20mg/d才能达到要求的inr值,应考虑华法林耐药,改用其他口服抗凝剂或其他抗凝疗法,如低分子量肝素.醋硝香豆素作用速度与华法林相近.半衰期短,5~10h,平均8h.剂量从4~10mg,开始,维持量2~4mg.
③指征:a.预防手术后深静脉血栓形成;b.预防来自心脏血栓引起的动脉栓塞;c.需要长期抗凝疗法.血活酶试剂都应该标明ici值,使不同的凝血活酶之间可以比较.ici范围欧洲1.0~1.2.北美洲为1.8~2.8.每一种疾病要求达到的inr值不同.例如预防高危术后发生静脉血栓形成,inr只需要1.5~2.5.治疗静脉血栓形成inr需达2.0~2.5.
④影响口服抗凝剂的因素:
a.止凝血功能:凝血因子先天性或获得性减少、血小板减少或功能缺陷(遗传性或药物引起的),如阿司匹林、水杨酸、保泰松等.
b.药物因素:有的药物可增强口服抗凝剂的抗凝作用,如减少维生素k吸收的药物(四环素、头孢菌素);抑制口服抗凝剂在体内的分解和清除,如磺吡酮、抗菌增效剂甲氧苄啶,影响维生素k氧化还原循环,如头孢菌素等.其他如异烟肼、睾酮、酮康唑、依他尼酸、苯磺丁脲等药物.另有一些药物可减弱口服抗凝的作用,如巴比妥类、利福平,因这些药物可诱导肝内氧化酶活性.甲状腺素可使口服抗凝剂代谢加快.
c.疾病因素:高热可加快其代谢.
(4)抗凝血酶Ⅲ(at-Ⅲ):at-Ⅲ是人体内重要的生理性抗凝因子,现已提纯制成浓缩剂,5~8u/mg蛋白质.at-Ⅲ的使用指征是:①遗传性at-Ⅲ缺陷;②外科手术或分娩后预防血栓形成;③获得性at-Ⅲ减少;④弥散性血管内凝血.at-Ⅲ的血浆水平应提高到正常的120%,然后使其保持在80%左右.at-Ⅲ与肝素合用,预防髋、膝关节手术后静脉血栓形成,有良好效果.
(5)水蛭素:天然水蛭素是从药用水蛭中提取,由65~66个氨基酸组成.人工水蛭素由生物重组技术和人工合成制备.人工合成的水蛭素(hirulog)用于急性心肌梗死溶栓疗法后预防冠状动脉再闭塞.hirulog的剂量为0.5mg/(kg·h),共12h,继而0.1 mg/(kg·h),共12h.重组水蛭素0.1~0.15mg/kg与阿替普酶(t-pa)合用,或首次0.6mg/kg,以后0.2mg/(kg·h),维持72h,水蛭素是针对凝血酶的抗凝剂,有开发和应用的广阔前景.
2.溶栓治疗 血栓栓塞性疾病是危害健康的常见疾病之一,其最有效的治疗手段就是溶栓治疗.血栓溶解药应用于已形成的血栓,利用纤溶激活物使纤溶酶原转变为纤溶酶,使血栓及时溶解,恢复局部的血循环,改善被血栓波及的组织器官的功能.大量资料表明,血栓形成后,能够自溶的仅占30%,持续存在不再发展的约占50%.因而溶栓疗法在血栓栓塞性疾病中,治疗越早,疗效越好,特别是与生命有关的重要器官如脑、心、肾脏功能的及早恢复,更有重大的临床意义.
目前临床上使用的溶栓药物多为纤溶酶原激活剂,随着体内纤维蛋白溶解基础理论的进一步发展,溶栓药物的制剂也有很大的进展,目前已进入第3代研制.如第1代纤溶激活物为链激酶(streptokinase,sk)和尿激酶(urokinase,uk);第2代的重组人组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminoger activator,rt-pa),对甲基苯甲酰纤溶酶原sk激活复合物(acetylated plasminogen streptokinase activator complex,apsac),单链尿激酶(scupa)等;第3代纤溶激活物则为杂交复合物,特制重组复合物等.
(1)常用溶栓药物:
①链激酶(sk):1933年从β溶血型链球菌培养液中提取出来,是一单链蛋白质,不含糖基,主要作用于纤溶酶原精氨酸(560)-缬氨酸(561)的肽链上,使其裂解,使单链的纤溶酶原成为双链的纤溶酶,最后再形成为赖氨酸(77)纤溶酶,是一种具有生物活性的纤溶酶.由于人体感染链球菌的机会很多,故体内往往存在抗链激酶抗体,sk注入体内后的半衰期有二:开始为迅速清除期,仅约18min,可能是抗链激酶抗体的关系;继之为缓慢消失期,约83min.sk在体内的溶栓作用是抗体中和之后剩余的sk.血栓形成过程中,有大量的纤溶酶原随纤维蛋白吸附在血栓内,因而需要较大剂量的sk才能进入血栓,激活纤溶酶原,起到溶栓作用.sk与纤维蛋白结合力低,特异性小,易引起较广泛的纤维溶解系统的亢进.
sk的用法,一般首次剂量25万~50万u,静脉缓慢注入约需30min,注意有否出现过敏反应.继之每小时给予5万~10万u或每隔12h给一次大剂量sk注射,疗程3~5天.局部注射的适应证为下肢静脉血栓形成、肺梗死、外周动脉血栓栓塞,局部应用的剂量约5000u/h.可与肝素合用,更可提高溶栓疗效.冠状动脉导管灌注sk治疗心肌梗死,最常用剂量为3000~5000u/min,灌注60~90min.
sk为非生理性物质,具有抗原性,且用量大,不良反应大,目前应用逐渐减少.近年已有sk一纤溶酶原复合物(apsac),保留有纤溶酶原对纤维蛋白亲和力最高的k指结构,同时plg活性位点740号的丝氨酸甲酰化.apsac的自身不具有活性,在血循环中与纤维蛋白结合后,酰基水解,丝氨酸活性暴露、活化plg.其特点:较sk有较强的特异性,半衰期长,作用持久.30u/次,静脉注射2~5min,可使70%以上的股动脉栓塞病人获得疗效.急性心肌梗死患者在90min以内的病人有良好的效果.
②尿激酶(uk):尿激酶是一种胰蛋白酶样蛋白水解酶,由尿液和人肾细胞培养液中提取的生理性纤溶酶原激活物.uk在体内的半衰期约(14±6)min.血浆中存在uk抑制物如α2巨球蛋白、α1抗胰蛋白酶、抗at-Ⅲ和α2抗纤溶酶等,均可以中和uk的溶栓作用.uk经纤溶酶激活后可制成n端的丝氨酸(1)-赖氨酸(158)和c端的异亮氨酸(159)-亮氨酸(411),组成双链尿激酶.有较强的活化plg活性.其中高分子量uk(5.4万)对纤维蛋白的纤溶酶原的特异性高,而低分子量uk(3.3万)激发全身性纤溶亢进,容易引起出血.故质量高的uk制剂中,高分子的uk含量应在90%以上.
尿激酶是目前最常用的溶栓药物,最常用的剂量为静脉输注4.5万~12万cta u[uk有3种单位:纤溶委员会(cta)单位:1国际单位(u)=0.74ploug单位,1ploug单位=1.35cta单位],输注1~2h可有轻度纤溶活性;若每小时输注25万~50万cta u或2500~4000cta u/kg,则可有更好的纤溶活性.尿激酶也可直接注射在血栓部位或栓塞血管局部,对于早期血管再疏通有较高的成功率.最好在血栓形成后1~2天内使用,急性病例可用1~3天,多至1周.uk可以与抗凝药物合用,有很好的疗效.其最主要的不良反应是出血,多发生在用药3天以上者.
近年来,单链尿激酶(scu-pa)又称前尿激酶(pro—uk)的研究取得进展.单链尿激酶对融合在纤维蛋白上的纤溶酶原有较强的亲和力,转化为双链结构并活化纤溶酶原,因此具有很高的特异性,有选择性溶栓作用,同时scu-pa不受纤溶酶原激活剂抑制物(pai)的直接作用,因而纤溶活性高.一般用量成人10mg,1次注射,以后30mg静脉滴注60min.
③组织型纤溶酶原激活物:以往组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶(t-pa)是从黑色素细胞瘤培养液中提取,产量低,现在用基因工程大量制备重组的阿替普酶(t-pa;rt-pa)供临床应用.阿替普酶rt-pa有特异的指状和2个k指结构,与纤维蛋白有很强的亲和力,并特异激活纤维蛋白表面的plg.在游离状态下,可与pai结合.因此较少引起广泛纤溶系统的亢进,不引起纤维蛋白原的过度消耗.
每天成人总量80~100mg,其中10%静脉注射一次,其余从静脉滴注30~60min.有人主张小剂量0.5~0.75mg/kg,加生理盐水静脉滴注30~120min,疗程可达3~5天.或血管局部灌注,静脉输入100mg 阿替普酶(rt-pa )6h后,近75%患者血管再通,随后用肝素维持几天.
④循环型溶栓药:蛋白c是依赖维生素k蛋白质,由肝脏合成,经凝血酶激活后形成激活的蛋白c(apc).apc也是种丝氨酸蛋白酶,具有抗凝和促纤溶作用.apc主要是通过中和纤溶酶激活抑制物,从而提高纤溶活性.唯其维持纤溶作用的时间较为短暂.近来将蛋白c进行苯甲酰化后,可以提高其稳定性,延长纤溶作用时间,经过危重的血栓栓塞病人的试用,均认为由较好的疗效.
⑤蛇毒溶栓药:1963年从马来西亚红口蝮蛇毒中提出一种凝血酶样蚓激酶(蛋白水解酶),具有溶栓作用:有些毒蛇的蛇毒能够消耗纤溶酶原和α2pi,结果使tpa样活性显著增高.蛇毒的类凝血酶作用可以裂解纤维蛋白原,但不激活因子ⅩⅢ,不能使纤维蛋白单体多聚体形成稳定的纤维蛋白多体,故容易被溶解和清除,取得溶栓作用.
我国已从蝮亚科毒蛇中提取去纤酶,蝮蛇抗栓酶和蝮蛇抗栓酶,经过数千例血栓栓塞病人的临床治疗观察,取得相当疗效,对脑血管血栓形成病人的显效率为75%,有效率达90%以上.但蛇毒制剂为特异性蛋白可出现过敏反应,也可导致抗纤形成而降低疗效.
⑥新型溶栓药物:随着药理学、分子生物学和基因工程技术的发展,更为理想的第3代溶栓药物的研究取得了明显进展.这些药物主要是一些特异的重组复合物和杂交组合物,其溶栓作用强但特异性高.
a.重组水蛭素-sk复合物(rhir-sk):水蛭素是从药用水蛭中提取的单链氨基酸多肽,是凝血酶的特异抑制剂.将水蛭素与sk以共价键方式结合,形成等摩尔的异二聚体复合物,具有溶栓和抗凝的双重功效.对于血栓性疾病的溶栓和溶栓后的再梗死的预防有较好的疗效.
b.k2tu-pa和fk2 tu-pa:k2 tu-pa和fk2tu-pa是2个特异的杂交组合物,k2tu-pa由t-pa的k2结构域和保留有酶活性的scu-pa活性部位结合而成,fk2tu-pa则由t-pa的指状和k2结构域与scu-pa活性部分结合而成.不仅保留了scu-pa激活纤溶酶原的活性,同时k2和指状结构赋予k2tu-pa和fk2tu-pa与纤维蛋白结合的高度特异性.动物实验表明,k2tu-pa的溶栓效果优于rt-pa和scu-pa,在1.2mg/kg剂量下,k2tu-pa、rt-pa和scu-pa的溶栓有效率分别为89%~7%,68%~6%和32%~4%.进一步的研究还证实k2tu-pa还能抑制血栓中纤维蛋白的增加,减轻血栓的总重量.fk2tu-pa的溶栓作用弱于k2tu-pa,但其特点是溶栓特异性高,较少引起纤溶系统性活化,不良反应小,因而k2tu—pa和fk2tu-pa被认为是有前途的溶栓药物.
c.重组突变型t-pa:rt-pa是常用溶栓药物之一,但对富含血小板成分的血栓疗效欠佳.原因在于富含血小板的血栓纤维蛋白交联程度高,能吸附较多的凝血因子和纤溶抑制物pai,对常规t-pa有抵抗作用.重组突变型rt-pa与野生型rt-pa不同之处在于不受pai抑制,因而溶栓效果较常规制剂更好.此外,突变型rt-pa重链上的47,49位脯氨酸、赖氨酸置换为甘氨酸和天冬氨酸后,可延长t-pa的半衰期和作用持续时间.
(2)适应证:
①急性心肌梗死(ami):研究证实急性心肌梗死(ami)的发病80%~90%与冠状动脉血栓形成有关.国际性急性心肌梗死溶栓协作组治疗研究证实,溶栓治疗对ami有重要作用,其机制在于溶解体内冠状动脉的血栓,促进血管再通,保护缺血心肌并改善心功能,降低疾病相关病死率.
研究表明,溶栓治疗在ami发作6h内应用效果最佳,特别是在发病后30min内立刻静脉注射apsac或rt-pa,70%~85%患者梗死的冠状动脉再通,若采用冠状动脉造影术在冠状动脉中直接注射溶栓剂如sk等,再通率可达75%~90%,并且较一般药物治疗能明显降低心肌梗死相关病死率35%;而发病12h后给予溶栓,对疾病相关病死率无明显改善,但仍有一定的作用,尤其是能改善心功能,减轻梗死后左心室扩张和附壁血栓形成,降低心率失常的发生和提高心肌电生理稳定性.因此不论发病时间,对于ami患者溶栓治疗是首选的治疗措施之一.
对于药物选择,已经有多组织大样本随机临床研究证实,第2代溶栓剂的疗效优于第1代.第1代的药物如sk、uk等同时激活游离的或血栓/纤维蛋白结合的纤溶酶原,一般均有纤维蛋白原、纤溶酶原和凝血因子的水平降低,并伴不同程度的出血倾向.第2代的溶栓剂rt-pa较第1代溶栓剂具有更高的血栓特异性和溶栓效率,并且在最佳剂量下引起的出血倾向也低于第1代的药物.临床实践表明rt-pa溶栓治疗的冠状动脉再通率高(80%~90%),且起效时间快(90min内).主要用法如下:rt-pa 0.75mg/kg静滴30min,再以rt-pa 0.5mg/kg,静滴60 min,并以肝素1000u/h维持静脉注射.
②肺血栓栓塞:既往肺梗死病例的治疗主要为肝素和抗凝药物,随着溶栓药物的开发与应用的深入,溶栓治疗也逐渐成为治疗肺梗死的重要手段之一.对肺梗死病例,溶栓治疗的目的在于促进肺血栓的溶解和血管再通,提高肺血管的灌注,纠正血流动力学异常,同时有利于溶解或清除引起肺梗死的主要血栓来源如深部血栓,尤其是下肢静脉血栓.使用抗凝剂肝素和溶栓剂的病死率并无很大区别,但在改善肺循环纠正血流动力学异常方面溶栓剂疗法优于肝素.
目前肺梗死治疗较多的应用药物也是rt-pa、sk和uk.临床随机对照研究提示rt-pa的疗效优于其他药物.研究还发现在rt-pa溶栓后,给予肝素抗凝治疗,可以进一步改善肺血管血流灌注,并且降低再梗死的机会.
③深静脉血栓形成:深静脉血栓的药物治疗包括肝素抗凝,抗血小板药物等.但肝素对阻断血栓的形成有效,面对已存在的血栓疗效较差.因此溶栓治疗提供了新的治疗途径.溶栓治疗在一定程度上能溶解血栓,使血管再通,改善静脉血流,保护静脉瓣功能,因而可避免慢性静脉功能不全后遗症及血栓形成的复发.
文献报道sk的疗效明显优于肝素.用药3~8天,血栓溶解率可达50%~70%.uk、apsac的溶栓作用与sk相仿,tpa的溶栓率可达50%~70%,与肝素合用可到90%.近来有学者采用经导管血栓内射rt-pa(o.1mg/kg)的方法,血管完全再率67%,部分再通27%,总有效率近90%上.
④缺血性脑血栓形成:溶栓治疗在缺血性脑血管治疗中的作用意义尚未确定.一般均强调应早期治疗,即在缺血症状发生后6h内进行.溶栓治疗可改善缺血半影区内的供血,缩小梗死范围,改善症状和预后.最初的uk和sk等临床应用效果不理想,近来学者多采用rt-pa 0.85mg/kg.有效率40%~50%,动脉内注溶栓剂再通率可增至40%~100%,但溶栓治疗的出血并发症尤其是脑出血是限制溶栓治疗的重要原因.
(3)溶栓治疗的禁忌证:在以下情况下,不宜或禁用溶栓剂:①胃肠道或泌尿道出血史者,如溃疡病,食管静脉曲张破裂、溃疡性结肠炎;②颅内病变、创伤、肿瘤血管病变;③新近外科手术后7~10天;④骨折;⑤大面积皮肤移植、烧伤未愈合者;⑥心肺复苏术时;⑦妊娠期;⑧感染性血栓形成,细菌性心内膜炎;⑨新近形成的结核空洞;⑩高龄慎用,70岁以上一般勿用.
(4)不良反应及处理:
①过敏反应:主要发生在sk及ap-sac的应用,表现为发热、寒战、头痛、出汗、腰酸背痛、不适感、恶心等,可有一过性血压下降,过敏性休克虽不多见,但是严重的不良反应.处理可肌内注射盐酸异丙嗪25mg,静脉注射氢化可的松100~200mg,或肌内注射地塞米松5mg.
②出血:这是溶栓疗法的主要不良反应,是由于血浆中纤溶过强所致,引起纤维蛋白原及其他凝血因子降低.临床上表现为单纯穿刺处局部渗血,严重者消化道出血,皮下片状出血,甚至颅内出血.其发病率随采用药物、剂量而不同,随着特异性溶栓药物(如rt-pa等)以及治疗方法的改进,(如导管内局部给药等)溶栓治疗的出血并发症有所减轻,一般在15%以下,严重出血发生率可降至1%以下.
处理方法:应立即停药.严重者可用纤溶抑制剂.如氨甲苯酸(抗血纤溶芳酸pamba)200~400mg或氨甲环酸(止血环酸,amca)250~500mg,静脉注射.若血浆纤维蛋白原低于0.5~1g/l而出血严重者,则可静脉补充纤维蛋白原1~1.5g或输血浆.
③溶栓后再闭塞:溶栓治疗后再闭塞是最主要的并发症之一.其原因在于:残留血栓或动脉粥样硬化斑块为血栓再形成提供基础;纤溶系统活化后血小板激活,诱发血小板的聚集和释放等.因此溶栓治疗后应给予适当的再闭塞预防治疗,主要为抗血小板药物和肝素.初期以肝素治疗为主,一般剂量1000~2000 u/h静脉滴注维持24~72h,肝素治疗后3天给予阿司匹林100~200mg/d和(或)口服抗凝药.
(5)溶栓治疗的监测:溶栓治疗的监测是治疗中的重要环节,不仅对于判断疗效和指导用药有重要意义,同时能及时发现和预防出血等并发症的产生.临床常用的指标如:
①凝血酶时间(tt):可反映纤维蛋白原水平,血循环中纤维蛋白原降解产物fdp增多时tt也延长.正常16~18s,一般应将tt控制在正常的3~4倍,即60s左右,延长7倍以上多有明显出血倾向.
②纤维蛋白原测定:正常2~4g/l,应用溶栓剂时,血浆纤维蛋白不应低于0.5~1g/l,否则可致出血.
③其他指标:优球蛋白溶解时间缩短,fdp增高,aptt延长,凝血酶原时间(pt)延长,α2抗纤溶酶减少,抗凝血酶Ⅲ减少,纤溶酶一抗纤溶酶复合物(tat)增多,血浆d-二聚体(d-dimer)升高,f1+f2片段升高,可溶性纤维蛋白单体(sfm)升高,上述这些特异性指标检测的研究进展对指导溶栓后抗凝和维持治疗及其在再闭塞预防中的重要价值.
(6)改进溶栓疗法的措施主要有:①应用基因工程技术改造rt-pa或pro-uk的结构,增强它们对纤维蛋白的结合亲和力、溶栓活力和延长它们在血浆中的半衰期;②制备化学联结物或抗纤维蛋白特异单抗与rt-pa或u-pa连接起来,使它们对纤维蛋白的亲和力增强;③应用抗血小板单抗或抗激活血小板单抗抑制血小板,防止再闭塞;④联合应用溶栓剂、抗血小板药和抗凝剂,是当前防止再闭塞、增强溶栓剂疗效的实用方法.
3.抗血小板药 抗血小板治疗是血栓栓塞性疾病防治治疗的重要组成部分,尤其在白色血栓如动脉血栓形成中.在临床上已应用多年,能阻止血小板黏附、聚集和释放,进而防止动脉血栓形成的药物称为抗血小板药物.作用机制是血栓栓塞性疾病的发生首先是多种致病危险因素损害内皮细胞,造成血细胞黏附、聚集、激活血小板并释放多种血管活性物质,例如txa2、5-ht、β-tg等.各种促聚集因子作用于血小板的最后共同途径是血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体,抗血小板药物通过阻断花生四烯酸途径,增高血小板内camp水平,影响血小板钙流以及其他作用抑制血小板聚集和释放功能.血栓形成通常在易损斑块基础上发生裂隙或破裂,继而激活血小板和凝血系统.因此凡作用于血小板黏附、激活、聚集和血栓形成中的任何环节可能对血栓栓塞性疾病起预防和治疗作用.
根据抗血小板药物作用环节不同,可分为环氧化酶抑制剂、fxa2合成酶抑制剂、adp等介导血小板聚集抑制剂和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲb受体拮抗剂.
(1)环氧化酶抑制物:
①阿司匹林:1971年发现阿司匹林能抑制环氧化酶,使环氧化酶的活性部位乙酰化,阻止花生四烯酸合成pgg2,从而阻断进一步合成txa2与pgi2.这种抑制作用在血小板是不可逆的,一次口服剂量后抑制作用持续4~7天(血小板寿命仅7~10天),血小板无dna,本身不能再合成环氧化酶.而这种抑制剂作用在血管内皮则是可逆的,作用持续约36h.因此阿司匹林抑制血小板环氧化酶的能力比血管内皮强60~70倍,txa2减少比pgi2更为明显.阿司匹林口服后生物利用度68%,1~2h达血浆峰值,半衰期小剂量时3~6h,大剂量时15~30h.通常使用小剂量每天75~100mg,首次负荷剂量300mg.主要用于急性心肌梗死、脑血管血栓形成、不稳定型心绞痛、转流手术、一过性脑缺血.主要不良反应是胃肠道反应与不同程度的出血,对有溃疡病者应注意或慎用.服用泡腾型水溶化(阿司匹林(巴米尔))的溶液可减少不良反应.阿司匹林与acei合并使用,有报道认为可能减弱acei的治疗作用.
②磺吡酮(苯磺唑酮):或称苯磺唑酮(sulphin pyrazone),是保泰松衍生物,可以竞争性抑制环氧化酶,能阻断肾上腺素和胶原对血小板的促聚作用,抑制血小板的释放反应,也能抑制血小板黏附性.磺吡酮(苯磺唑酮)口服后1~2h在血浆内浓度可达高峰.成人600~800mg/d,分3~4次口服,在体内98%~99%与血浆蛋白相结合,半衰期2~3h,约有50%以药物原型随尿粪排出体外.主要用于人工心脏瓣膜置换术后,人工血液透析及动静脉分流术后预防血栓形成和栓塞性并发症.与抗凝剂合成可以减少复发性静脉血栓形成的发生率,主要不良反应是胃肠道刺激症状,少数有过敏反应、造血功能受抑制.
(2)血栓素a2合成酶抑制剂:血栓素a2合成酶抑制药物多数为异咪唑类衍生物.如达唑氧苯(苯酸咪唑)选择性抑制txa2合成酶,对pgi2合成酶的抑制作用很弱,能抑制血小板的黏附,轻度抑制血小板的聚集和释放,能抑制实验性血栓形成.对外周血管病、不稳定型心绞痛、raynand综合征、妊娠高血压综合征有一定疗效.400~500mg/d.国内尚无此药的经验.
(3)adp等介导血小板聚集抑制剂:
①双嘧达莫(dipyridamole,潘生丁):能抑制adp所诱导的初发和次发血小板聚集反应,在高浓度下可抑制血小板对胶原、肾上腺素和凝血酶的释放反应,双嘧达莫的作用机制是抑制磷酸二酯酶,也可能刺激腺苷酸环化酶,但血小板的camp增高,可能也有增强动脉壁合成前列环素、抑制血小板生成txa2的作用.双嘧达莫在肝脏内经葡萄糖醛的作用后,随胆汁排出,在体内的半衰期约12h.成人预防剂量每天可达200~400mg,分3或4次,可以使心脏瓣膜修补术后的血小板寿命提早恢复正常.双嘧达莫与阿司匹林合用可以降低外科手术后血栓栓塞病的发生率,但单独使用无明显效果.不良反应头痛、眩晕、轻度胃肠道反应、软弱等.
②噻氯匹啶(抵克立得,ticlopidine):抑制血小板膜纤维蛋白原受体与依赖于ca2 的纤维蛋白原结合,刺激血小板腺苷酸环化酶,使血小板内camp增高,抑制血小板聚集;减少txa2的合成,稳定血小板膜,抑制adp、胶原诱导的血小板聚集.适用于不稳定性心绞痛、一过性脑缺血、预防脑血管、冠状动脉、视网膜血管血栓形成或复发、也用于手术后预防深静脉血栓形成.噻氯匹啶起效较慢(3~5天),但持续时间较长,口服250mg,1次/d,由于有较高的皮疹和白细胞减少发生率,现在用同类药氯吡格雷(clopidogrel)取代.
(4)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂:可直接或竞争性抑制Ⅱb/Ⅲa受体,可以比较完全地抑制血小板聚集.这一类新问世的强作用抗血小板药物,近年来发展很快.
①阿昔单抗:它是一种静脉一次给药的单克隆抗体,可阻止纤维蛋白原、von willebrand因子与Ⅱb/Ⅲa受体相结合,一次剂量给药可以阻断80%以上的Ⅱb/Ⅲa受体.阿昔单抗阻止血栓形成的能力强于阿司匹林或肝素,它作用迅速但较短暂,半衰期约30min,48h后被抑制血小板功能恢复.一次静注剂量为0.25mg/kg,继而静脉滴注10mg/min持续12~24h.主要的不良反应是轻、中、重程度的出血.
②埃替巴肽(eptifibatide):是来自蛇毒的一种多肽,也经静脉给药,目前人工合成Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂有替罗非班、拉来非班、西位非班等均为似肽类药物,正在临床研究中.
4.降低血黏度的药物 血黏度增高是血栓形成机制中的重要因素之一,抗血小板药,肝素类药都有降低血黏度的作用.以下是降低血黏度为主的药物:
(1)右旋糖酐(10,40):体外有抑制血小板聚集和释放反应的作用,也能抑制红细胞聚集,其机制是附着在血小板、红细胞膜的表面,使其电荷发生改变,还可抑制血小板对血管壁的黏附性,抑制α2抗纤溶酶,增强纤溶活性,高浓度时具有一种弱的类肝素作用.成人每次500ml,1~2次/d,偶有过敏反应,如发热、荨麻疹等.
(2)己酮可可碱:这是一种人工合成的甲基黄嘌呤衍生物,有扩张血管作用,改善血液流变性及血细胞变形性,使血黏度降低、血浆纤维蛋白原减少、抑制血小板聚集,抑制粒细胞聚集、形成超氧化自由基和脱颗粒,抑制il-6、il-1释放等,临床用于慢性闭塞性动脉疾病、缺血性心脑血管疾病,糖尿病所致血管病.剂量400~600mg,分3次口服或静脉滴注,疗程7天,或根据病情继续应用.不良反应少,可发生皮疹等过敏反应.
(3)其他:①钙通道阻滞剂减少钙离子进入红细胞内,降低红细胞内黏滞性,增强其变形性.②β肾上腺素能受体阻断剂如阿昔洛尔(心得舒)类药物能使红细胞的变形性增强.③山莨菪碱可改善内毒素休克时血液流变性.
7.外科手术治疗 血栓栓塞性疾病从开展内科疗法以来,外科手术治疗的病种大多数已被药物所替代.现时手术治疗的血栓摘除术适应证仅限于:①大的深部静脉血栓形成急性期;②闭塞性深部静脉血栓侧支循环不能代偿者;③手术治疗大静脉以预防反复发作肺栓塞.
(二)预后
病因不同,发生血栓塞栓的部位不同,其预后也不尽相同.
ami的预后取决于梗死范围的大小,侧支循环的建立情况及治疗是否及时有关.发病后1周内病死率最高,尤其在数小时内,多死于严重心律失常、休克、心力衰竭等并发症.据统计急性期病死率在过去30%左右,近年来随着医疗技术发展,监护措施的应用,及溶栓疗法的成熟发展进一步使病死率下降至10%以下.因ami病人的临床过程不同,对高危病人要严密观察及早预防并发症的发生和及时的治疗是降低病死率的关键.无q波的心肌梗死即时预后虽佳,但长期预后较差,可由冠状动脉完全阻塞或再度阻塞以致再梗塞或猝死.
社区调查显示:急性脑梗死与脑出血和蛛网膜下隙出血相比,其病死率前者较后者明显降低,随着时间的推移,前者的病死率又逐步提高,5年后存活的病例大约只占一半左右.对个别的病员这种笼统的病死率是没有参考价值的,因为缺血性脑血管病不同的亚型之间病死率差别很大.有资料显示:30天内的卒中复发率6%,1年内16%,5年之内则25%.影响病死率与致残率的另一个重要因素与缺血性脑卒中急性期病情的进展恶化情况有关.资料显示:1271例缺血性卒中病例中,24%住院期间病程不稳定,17%有卒中的进展,6%有内科并发症,病情进展恶化的峰期集中在入院的第3天左右.yamamoto等(1998)报道在1968例非心源性脑栓塞病例中,15%有病情进展恶化,并指出大动脉硬化病变引起进展性恶化最多见,多次累及后循环恶化也较多.在新的世纪里开发有效的抗血栓加脑保护剂的联合应用是改善脑缺血性卒中预后的积极而重要的措施.应用功能性成像技术来加强预后判断的可靠性:如pet,弥散加权mri、灌流加权mri,磁共振谱分析(31p-mrs或1h-mrs)、xenon-ct等测定中了解治疗前后脑梗死灶与缺血半暗带内局部脑血流与神经细胞代谢活动的演变,有利于明确治疗措施是否有效并将大大地加强对预后判断的可靠性.
