1.人口学因素 包括年龄、性别、家族史、人种学等.2.遗传学因素 认知功能障碍有一定的遗传倾向.如阿尔茨海默病(alzheimers disease,ad),临床上有一小部分患者有明显的阳性家族史,称为家族性ad(familiar alzheimei/s disease,fad),而相当一部分患者为非家族性ad.st.george-hyslop等(1989)报道,fad一级亲属患ad的危险率高达50%.kallman(1956)对双生子研究发现,单卵双生子的发病率为42.8%,而双卵双生子的发病率为8%.这些研究提示,遗传因素在ad的发病中起到一定的作用.分子遗传学的研究为认知功能损害病因学的研究提供了广阔的前景.目前发现,载脂蛋白e(apoe)基因除在血浆脂蛋白代谢、抗动脉粥样硬化中发挥重要的作用外,在中枢神经系统生长发育、成熟衰老和损伤修复过程中亦发挥着重要作用.它参与神经系统许多生理、病理过程,可能与神经系统变性疾病、脑血管疾病、血管性痴呆、水肿性损伤等多种疾病相关.其分子机制是:稳定神经细胞骨架系统;通过apoe受体途径调节神经细胞中胆固醇脂的运输和突触末梢的再生;调控神经元之间及神经细胞与介质之间的相互作用;调节神经细胞内ca2+离子的平衡.当神经细胞受损时,apoe合成量也随之升高.ε4可阻止神经细胞损伤后神经功能的恢复.研究表明,apoeε4等位基因在早发性ad中的频率最高,约为50%.在ad病中认知功能的下降程度与ε4的基因剂量有关.早老素1和早老素2基因、淀粉样前体蛋白(app)基因以及tau蛋白基因与认知功能的损害亦存在一定的关系.tau蛋白基因位于17号染色体即17q21上,tau蛋白是一种能与微管蛋白结合,并对微管的形成起促进和稳定作用的微管相关蛋白.在ad患者脑中tau蛋白发生异常修饰,如过度糖基化、磷酸化和泛素化等,其异常修饰可能是形成双螺旋纤维及神经纤维缠结的原因.某些过度磷酸化的tau蛋白沉积在双螺旋纤维中且不可溶,不可溶的tau蛋白沉积于脑中导致神经元变性.另外tau蛋白基因突变亦可导致tau蛋白聚集,导致认知功能的损害.3.神经生化因素 研究发现,认知功能损害患者存在着诸多方面的神经生化的改变.因此学者们提出了许多假说.(1)胆碱能等神经递质假说:中枢(特别是海马)胆碱能系统的兴奋与学习记忆密切相关.胆碱能神经递质沿着中膈、海马、基底前脑系统投射到皮质,传导冲动反复出现,使个体能够维持正常的学习与记忆功能.胆碱能机制是认知损害较为公认的病理机制.研究表明,在ad的早期就有胆碱能缺少的症状,如果增加脑内乙酰胆碱递质水平,学习与记忆功能可得以改善.进一步研究发现,在ad病理过程中,基底前脑区的胆碱能神经元丢失,乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶活性降低,导致乙酰胆碱的运输、合成、摄取、释放下降,学习、记忆能力衰退,因此,胆碱能神经功能的降低是ad发病的重要机制之一.ad患者除胆碱能神经功能活动降低外,去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、谷氨酸能功能也有不同程度的降低.谷氨酸是人体中枢神经系统的主要兴奋性神经递质,在学习与记忆、神经元的可塑性及大脑的发育过程中均起重要作用.生理量的谷氨酸受体活性是维持大脑功能活动所必须的.在ad患者与其他神经退行性变的疾病中,谷氨酸可过度激活n-甲基-d-天冬氨酸的受体,从而促进细胞内钙离子的增加,导致神经元的死亡.(2)自由基损伤学说:在脑老化过程中,由于机体防御系统功能减弱,神经元细胞膜上积聚的超氧化物阴离子、过氧化氢和脂质过氧化物等自由基含量增加.体内活性自由基的增多可引起细胞脂质过氧化、损伤dna分子或调节细胞相关基因而诱导细胞损害,导致神经元功能障碍.另外,氧自由基可通过促进ab的毒性和聚集,导致神经元退行性变;而ab同样也可使自由基生成增多.但究竟脑中自由基增加是引起ad的病因还是ad发病所导致的结果,目前尚无定论.(3)微量元素假说:微量元素在ad的发病中的作用尚存在争议.铝易沉积在大脑皮质、海马、室中膈、颞叶、杏仁核及枕叶等脑区,以海马中含量最高.一般认为,高浓度的铝及硅在脑中堆积是细胞死亡的结果而不是死亡的原因.形态学研究发现ad患者脑组织中铝以硅酸盐形式存在,主要积聚在nft内,并促进脑组织nft和sp的形成.但最近的研究显示铝可介导tau蛋白异常磷酸化,导致淀粉样蛋白的生成.动物实验证明,无论采取何种途径给于铝化合物,在脑铝含量增加的同时均有脑组织ach活性下降及ache活性增高,而导致胆碱能神经功能的减退.(4)生长因子假说:神经元的生长、发育、分化及死亡均系不同的生长因子作用于相应的受体所调控,神经生长因子可以促进神经元轴突的再生.研究表明,ad患者中枢神经系统中生长因子含量减少.因此,生长因子的减少可能是神经元功能障碍的重要原因.4.血管性危险因素 如高血压、高血脂、糖尿病、高血黏度、高同型半胱氨酸、高纤维蛋白原、短暂性脑缺血发作、脑卒中等.5.不良生活方式 如吸烟、酗酒、高脂肪饮食、缺乏体育锻炼等.6.其他 如低教育水平、头部外伤史、绝经史、抑郁、工作极度紧张等.在各种危险因素中,特别要注意可以干预的危险因素,如血管性危险因素、不良生活方式等,对于预防认知功能障碍具有特别重要意义.
